Одной из важнейших функций углеводов является обеспечение всего организма энергией. Из всех представителей углеводов главное значение принадлежит глюкозе, которая является основным исходным продуктом почти всех превращений углеводов в организме. Ее содержание в крови в норме отличается удивительным постоянством, и по изменению уровня глюкозы судят о характере углеводного обмена в клинике. Поэтому важное значение представляет изучение регулятор-ных механизмов, ответственных за этот процесс.

Регуляция углеводного обмена осуществляется многими системами организма. Главное значение принадлежит центральной нервной системе. Внешние факторы (эмоциональные состояния: чувство страха, боязни, радости и др.) и внутренние раздражители регуляторных механизмов фиксируются в центральной нервной системе, которая немедленно на них реагирует. Классическим примером регуляции углеводного обмена является так называемый "сахарный укол" - раздражение дна IV мозгового желудочка, впервые произведенный К. Бернаром. Раздражение этого участка мозга немедленно приводит к увеличению уровня сахара в крови. В организме таким раздражителем является сниженный против нормы уровень сахара в крови (гипогликемия). В этом случае импульсы из нервной системы направляются в надпочечники и стимулируют выработку их мозговым слоем гормона адреналина. Последний активирует фермент фосфорилазу, который катализирует распад гликогена. В результате этого увеличивается количество глюкозы и соответственно повышается ее концентрация в крови до нормы, что приводит к снятию такого раздражителя.

Гормональная регуляция осуществляется рядом гормонов. Наибольшее значение имеют гормоны, перечисленные ниже.

Инсулин - гормон поджелудочной железы, обеспечивает снижение сахара в крови путем активации ферментов, ответственных за использование глюкозы клетками организма (рис. 53).

На рис. 53 показан механизм действия инсулина. Глюкоза крови при участии инсулина поступает в клетки организма, в результате чего уровень ее в крови снижается (гипогликемический эффект). В клетках глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфорный эфир (Г-6-Ф), который подвергается распаду или по пути гликолиза, или при аэробных условиях (пентозный цикл). При гликолизе из промежуточных продуктов может быть образован глицерин и небольшое количество ацетил-КоА, который поступает в цикл Кребса. В пентозном цикле глюкоза полностью окисляется с выделением большого количества СО 2 (из одной молекулы глюкозы образуется 6 молекул СО 2) и ряда промежуточных соединений, из которых могут быть синтезированы жирные кислоты.

Из других гормонов, участвующих в регуляции уровня сахара в крови, интерес представляет адреналин - гормон мозгового слоя надпочечников. Адреналин повышает уровень сахара путем активации распада гликогена (фермента фосфорилазы) до глюкозы и выброса ее в кровь. Помимо этого, адреналин умеренно активирует гликолиз. При этом происходит образование большего количества ацетил-КоА и, соответственно, большего количества энергии.

Глюкагон - гормон поджелудочной железы, действует аналогично адреналину.

Глюкокортикоиды - гормоны коры надпочечников, активируют процесс превращения жиров и белков в углеводы - глюконеогенез.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ), вырабатываемый в гипофизе, стимулирует выработку глюкокортикоидов, т. е. опосредованно способствует повышению уровня сахара в крови путем активации глюконеогенеза. Аналогичным путем повышает сахар крови и соматотропный гормон.

Следовательно, только инсулин способствует снижению уровня сахара в крови, тогда как остальные гормоны вызывают его повышение. Эти кажущиеся на первый взгляд антагонистические отношения между инсулином, с одной стороны, и другими гормонами - с другой, являются по сути дела физиологически целесообразными в пределах всего организма. Так, адреналин и другие гормоны обеспечивают распад запасной формы углеводов - гликогена - до глюкозы и поступление ее в кровь. Инсулин же способствует использованию этой глюкозы клетками организма.

Из других регуляторных механизмов необходимо выделить печень, в клетках которой происходят процессы распада и синтеза глюкогена. Поэтому кровь, протекающая через печень, или насыщается глюкозой при ее недостатке в крови, или уровень сахара в крови снижается при ее избытке.

Таким образом, в регуляции углеводного обмена принимают участие различные факторы, совместное действие которых обеспечивает клетки необходимой энергией и питательными веществами, что характеризуется поддержанием на вполне определенном уровне сахара крови как показателя обмена углеводов всего организма.

Углеводы поступают в организм с растительной и в меньшем количестве с животной пищей. Кроме того, они синтезируются в нем из продуктов расщепления аминокислот и жиров.

Углеводы - важная составная часть живого организма, хотя ко­личество их в организме значительно меньше, чем белков и жи­ров,- всего около 2% сухого вещества тела.

Углеводы служат в организме основным источником энергии . При окислении 1 г углеводов освобождается 4,1 ккал энергии. Для окисления углеводов требуется значительно меньше кислорода, чем для окисления жиров. Это особенно повышает роль углеводов при мышечной деятельности. Значение их как источника энергии под­тверждается тем, что при уменьшении концентрации глюкозы в крови резко снижается физическая работоспособность. Большое значение углеводы имеют для нормальной деятельности нервной системы.

Пища содержит главным образом сложные углеводы, которые расщепляются в кишечнике и всасываются в кровь , преимуществен­но в виде глюкозы. В небольших количествах глюкоза содержится во всех тканях . Концентрация ее в крови колеблется от 0,08 до 0,12%. Поступая в печень и мышцы, глюкоза используется там для окислительных процессов, а также превращается в гликоген и от­кладывается в виде запасов.

При голодании запасы гликогена в печени и концентрация глю­козы в крови уменьшаются. То же самое происходит при длитель­ной и напряженной физической работе без дополнительного прие­ма углеводов. Уменьшение концентрации глюкозы в крови ниже 0,07% называется гипогликемией появляется мышечная слабость, чувство го­лода, падает температура тела. Нарушение деятельности нервной системы проявляется при этом в возникновении судорог, помраче­нии и потере сознания , а увеличение выше 0,12% -ги­пергликемией может возникать после приема пищи, богатой легкоусваиваемыми углеводами, при эмоциональном возбуждении, а также при заболеваниях поджелудочной железы или при ее удале­нии у животных с экспериментальной целью.

Избыток глюкозы выводится из крови почками (гликозурия). У здорового человека это можно наблюдать после приема натощак 150-200 г сахара.

В печени содержится около 10% гликогена, в скелетных мыш­цах-не более 2%. Общие запасы его в организме составляют в среднем 350 г. При уменьшении концентрации глюкозы в крови проис­ходит интенсивное расщепление гликогена печени и выход глюко­зы в кровь. Благодаря этому поддерживается постоянный уровень глюкозы в крови и удовлетворяется потребность в ней других ор­ганов.

В организме происходит постоянный обмен глюкозой между пе­ченью, кровью, мышцами, мозгом и другими органами. Главный потребитель глюкозы - скелетные мышцы. Расщепление в них угле­водов осуществляется по типу анаэробных и аэробных реакций. Одним из продуктов расщепления углеводов является молочная кислота.

Запасы углеводов особенно интенсивно используются при физи­ческой работе. Однако полностью они никогда не исчерпываются. При уменьшении запасов гликогена в печени его дальнейшее рас­щепление прекращается, что ведет к снижению концентрации глю­козы в крови до 0,05-0,06%, а в некоторых случаях до 0,04- 0,038%. В последнем случае мышечная деятельность продолжаться не может. Таким образом, уменьшение содержания глюкозы в кро­ви- один из факторов, снижающих работоспособность организма при длительной и напряженной мышечной деятельности. При такой работе необходимо пополнять углеводные запасы в организме, что достигается увеличением углеводов в пищевом рационе, дополни­тельным введением их перед началом работы и непосредственно при ее выполнении. Насыщение организма углеводами способствует сохранению постоянной концентрации глюкозы в крови, что необ­ходимо для поддержания высокой работоспособности человека.

Влияние приема углеводов на работоспособность установлено лабораторными экспериментами и наблюдениями при спортивной деятельности. Эффект от принимаемых до работы углеводов при прочих равных условиях зависит от их количества и времени приема.

Углеводный обмен в организме регулируется нервной системой . Это было установлено Клодом Бернаром, который после укола иг­лой в дно IV желудочка мозга («сахарный укол») наблюдал уси­ленный выход углеводов из печени с последующими гипергликеми­ей и гликозурией. Эти наблюдения свидетельствуют о наличии в продолговатом мозгу центров, регулирующих углеводный обмен. Позднее было установлено, что высшие центры, регулирующие об­мен углеводов, находятся в подбугровой области промежуточного мозга. При раздражении этих центров наблюдаются такие же яв­ления, как и при уколе в дно IV желудочка. Большое значение в регуляции углеводного обмена имеют условнорефлекторные разд­ражители . Одним из доказательств этого служит увеличение кон­центрации глюкозы в крови при возникновении эмоций (например, у спортсменов перед ответственными стартами).

Влияние центральной нервной системы на углеводный обмен осуществляется главным образом посредством симпатической иннервации . Раздражение симпатических нервов усиливает образова­ние адреналина в надпочечниках. Он вызывает расщепление глико­гена в печени и скелетных мышцах и повышение в связи с этим концентрации глюкозы в крови. Гормон поджелудочной железы глюкагон также стимулирует эти процессы. Гормон поджелудочной железы инсулин является антагонистом адреналина и глюкогена. Он непосредственно влияет на углеводный обмен печеночных кле­ток, активирует синтез гликогена и тем самым способствует его депонированию. В регуляции углеводного обмена участвуют гор­моны надпочечников, щитовидной железы и гипофиза.

Углеводы в организме имеют значение энергетического материала. Их важная роль в энергетике организма обусловлена быстротой их распада и окисления, а также тем, что они быстро извлекаются из депо и могут быть использованы в тех случаях, когда организм нуждается в дополнительных и стремительно нарастающих затратах энергии, например при эмоциональном возбуждении (гнев, страх, боль), тяжелых мыишечных усилиях, судорогах, в условиях, вызывающих резкое падение температуры тела. Весьма значительна роль углеводов в обмене веществ мышц.

Значение углеводов как источника энергии видно из того, что при уменьшении уровня сахара в крови, при так называемой гипоглимии, наблюдаются падение температуры тела и мышечная слабость, сопровождающаяся ощущением утомления. Резкая гипогликемия может привести к смерти.

Углеводы также имеют значение и в обмене веществ центральной нервной системы. На это указывает то, что в случае снижения количества сахара в крови до 40 мг% вместо нормального содержания, равного в среднем 100 мг%, отмечаются резкие расстройства нормальной деятельности центральной нервной системы. В результате наступают судороги, бред, потеря сознания и изменения состояния органов, иннервируемых вегетативной нервной системой: побледнение или покраснение кожи, потоотделение, изменение деятельности сердца и др.

Достаточно под кожу или в кровь ввести раствор глюкозы, дать его выпить или съесть обычный пищевой сахар, чтобы через короткое время все неблагоприятные явления гипогликемии были ликвидированы.

Регуляция обмена углеводов

Воздействие нервной системы на углеводный обмен впервые было обнаружено Клодом Вернаром. Он открыл, что укол продолговатого мозга в области дна IV желудочка («сахарный укол») вызывает мобилизацию углеводных запасов печени с последующей гипергликемией и гликозурией. Высшие центры регуляции углеводного обмена находятся в гипоталамусе. При его раздражении возникают такие же изменения в yглеводном обмене, как при уколе дна IV желудочка.

Влияние центров углеводного обмена на периферию осуществлеяется главным образом через симпатическую нервную систему. Важную роль в механизме нервного влияния на углеводный обмен играет адреналин, который, образуясь при возбуждении симпатической нервной системы, действует на печень и мышцы и вызывает мобилизацию гликогена.

На углеводный обмен оказывает влияние кора больших полушарий головного мозга. Доказательством этого является повышение содержания сахара в крови и даже выделение небольших количеств его с мочой у студентов после трудного экзамена, у зрителей футбольного состязания и у запасных футболистов, не принимавших участия в игре, но волновавшихся за успех своей команды.

Гуморальная регуляция углеводного обмена очень сложна. Помимо адреналина, в ней принимают участие гормоны поджелудочной железы - инсулин и глюкагон. Некоторое влияние на обмен углеводов оказывают также гормоны гипофиза, коры надпочечников и щитовидной железы.

Содержание углеводов в живом организме - не более 2 % от сухого остатка массы тела. Основная часть находится в мышцах и печени в виде гликогена. Энергетические расходы организма покрываются преимущественно за счёт окисления углеводов. Они используются для синтеза глюкопротеидов, мукополисахаридов, нуклеиновых кислот, коферментов и аминокислот, а также входят в состав клеточных структур элементов.

Углеводы представляют собой важный источник энергии. Хотя непосредственным донором энергии в процессах жизнедеятельности является АТФ, его ресинтез в значительной мере является результатом расщепления углеводов. (Зимкин Н.В. 1975 ). При полном окислении 1 г. углеводов освобождается 4,1 ккал энергии, т.е. в 2,3 раза меньше, чем при окислении жиров.

Углеводы в пище человека в основном растительного происхождения. После всасывания моносахариды попадают через брыжеечную и воротную вены в печень, где фруктоза и галактоза превращаются в глюкозу. Глюкоза подвергается окислению, а также накапливается в виде гликогена. Гликоген составляет 5 % всей массы печени. Это важное дело углеводов в организме. (Платонов В.Н. 1988 ). В печени осуществляется синтез углеводов также из жирных кислот, лактата, жерувата и безазотистого остатка аминокислот. Одновременно с окислением и депонированием в печени идут процессы ферментативного образования свободной глюкозы (в присутствии глюкозо-6-фосфатозы). В отличие от печени, в мышцах нет глюкозо-6-фосфатозы. Поэтому в них свободная глюкоза не образуется.

В печёночные клетки глюкоза проходит свободно, без затрат энергии. Проницаемость мышечной клетки для глюкозы по сравнению с печёночными клетками понижена. В мышцах, как и в печени, депонируется гликоген. Его содержание в скелетных мышцах доходит до 1,5-2 % от всей массы этой ткани. Общая емкость депо углеводов организма человека, имеющего массу 70 кг, составляет 400-700 г. Однако гликоген мышц не может служить регулятором уровня глюкозы в крови, а является резервным горючим для мышечной работы. Освобождение энергии гликогена происходит при гликогенолизе: на каждый глюкозный остаток гликогена синтезируется 3 молекулы АТФ. При изобильном поступлении углеводов в организм они превращаются в жирные кислоты и депонируются в виде жира. (Петровский Б.В. 1984 ).

В процессе окисления углеводов освобождается энергия, которая используется для биосинтеза, образования тепла, а также для осуществления специфических форм жизнедеятельности. В организме происходит постоянный обмен глюкозой между печенью, кровью, мышцами, мозгом и другими органами. Главный потребитель глюкозы - скелетные мышцы. Расщепление в них углеводов осуществляется по типу анаэробных и аэробных реакций. Окислительное фосфорирование глюкозы является энергетически более выгодным, чем её бескислородный распад. В условиях относительного мышечного покоя анаэробные процессы расщепления глюкозы (гликолиз) тормозятся аэробным обменом. И только в зрелых электролитах гликолитические процессы являются ведущими. (Ноздрачёв А.Д. 1991 ). В клетках новообразований окислительные процессы подавлены гликолетическим распадом углеводов. Анаэробные расщепления гликогена или глюкозы заканчивается образованием молочной кислоты, большинство которой превращается в лактат и выходит в кровь. Лактат крови может быть использован в сердечной мышце как непосредственный субстрат окисления, а в покоящихся мышцах и печени - для ресинтеза гликогена. Продуктами аэробного расщепления углеводов является вода и углекислый газ, которые выводятся из организма по своим каналам. (Коц Я.М. 1982 ).

Многие ткани организма удовлетворяют свои запросы в энергетических веществах за счёт поглощения глюкозы из крови. Нормальный уровень глюкозы в крови (80-120 мг %) поддерживается с помощью регуляторных воздействий на синтез или расщепление гликогена в печени. Снижение содержания глюкозы в крови ниже 70 мг % (гипогликемия) нарушает снабжение тканей глюкозой. Превышение нормального уровня глюкозы в крови наблюдается после приёма пищи (алиментарная гипергликемия), во время кратковременной и интенсивной мышечной работы (миогенная, или рабочая гипергликемия) и при эмоциональном возбуждении (эмоциональная гипергликемия). Если содержание глюкозы в крови превышает 150-180 мг %, то глюкоза обнаруживается в моче (глюкозурия). Это представляет собой путь выведения из организма лишнего количества углеводов. Опасность для жизни представляет нарушение углеводного обмена, при котором гипергликемия является результатом нарушения проницаемости клеточных мембран для сахара при недостатке инсулина. При этом с мочой выделяется не избыточный, а жизненно необходимый клеткам сахар. (Воробьёва Е.А. 1981 ).

Углеводный обмен в организме регулируется нервной системой. Это было установлено Клодом Бернаром, который после укола иглой в дно IX желудочка мозга ("сахарный укол") наблюдал усиленный выход углеводов из печени с последующими гипергликемией и гликозурией. Эти наблюдения свидетельствуют о наличии в продолговатом мозгу центров, регулирующих углеводный обмен. Позднее было установлено, что высшие центры, регулирующие обмен углеводов, находятся в подбугровой области промежуточного мозга. При раздражении этих центров наблюдаются такие же явления, как и при уколе в дно IX желудочка. Большое значение в регуляции углеводного обмена имеют условнорефлекторные раздражители. Одним из доказательств этого служит увеличение концентрации глюкозы в крови при возникновении эмоций (например, у спортсменов перед ответственными стартами). (Геселевич В.А. 1969 ).

Влияние центральной нервной системы на углеводный обмен осуществляется главным образом посредствам симпатической иннервации. Раздражение симпатических нервов усиливает образование адреналина в надпочечниках. Он вызывает расщепления гликогена в печени и скелетных мышцах и повышение в связи с этим концентрации глюкозы в крови. Гормон поджелудочной железы глюкоген также стимулирует эти процессы. Гормон поджелудочной железы инсулин является антагонистом адреналина и глюкогена. Он непосредственно влияет на углеводный обмен печёночных клеток, активирует синтез глюкогена и тем самым способствует его депонированию. В регуляции углеводного обмена участвуют гормоны надпочечников, щитовидной железы и гипофиза. (Зимкин Н.В. 1975 ).

Углеводный обмен при мышечной деятельности.

В начале мышечной работы, а иногда еще в предстартовый период мобилизируются углеводные ресурсы организма. Результатом усиленного расщепления гликогена печени является умеренная гипергликемия. Скорость выхода глюкозы из печени составляет при работе большой мощности 300 мг/мин. Основным потребителем глюкозы крови во время работы является мозговая ткань. Определённую часть глюкозы крови поглощает сердечная мышца. Относительно мало потребляют глюкозы крови скелетные мышцы, которые предпочтительно используют в энергетических процессах собственный гликоген, расщепление которого начинается с самого начала работы. Лишь по мере снижения уровня собственного гликогена в мышцах усиливается использование глюкозы крови. (Ноздрачёв А.Д. 1991 ).

По мере продолжения работы содержание глюкозы в крови нормализуется, и оно поддерживается в течение весьма длительного периода в пределах нормы. В то же время происходит снижение содержания гликогена в мышцах и печени, что приводит в конце концов к падению концентрации глюкозы в крови, сопровождающееся ухудшением работоспособности. Гипогликемию и сопровождающие её явления можно успешно предотвратить при длительных физических нагрузках своевременным приёмом углеводных растворов. Если уровень глюкозы в крови снижается до 40 мг %, резко нарушается деятельность Ц.Н.С., вплоть до потери сознания. Это состояние называется гипогликемическим шоком. (Ильин Е.П. 1980 ).

Энергетический гомеостаз обеспечивает энергетические потребности тканей с использованием различных субстратов. Т.к. углеводы являются основным источником энергии для многих тканей и единственным для анаэробных, регуляция углеводного обмена является важной составляющей энергетического гомеостаза организма.

Регуляция углеводного обмена осуществляется на 3 уровнях:

центральный.

межорганный.

клеточный (метаболический).

1. Центральный уровень регуляции углеводного обмена

Центральный уровень регуляции осуществляется с участием нейроэндокринной системы и регулирует гомеостаз глюкозы в крови и интенсивность метаболизма углеводов в тканях. К основным гормонам, поддерживающим нормальный уровень глюкозы в крови 3,3-5,5 мМоль/л, относят инсулин и глюкагон. На уровень глюкозы влияют также гормоны адаптации – адреналин, глюкокортикоиды и другие гормоны: тиреоидные, СДГ, АКТГ и т.д.

2. Межорганный уровень регуляции углеводного обмена

Глюкозо-лактатный цикл (цикл Кори) Глюкозо-аланиновый цикл

Глюкозо-лактатный цикл не требует наличие кислорода, функционирует всегда, обеспечивает: 1) утилизацию лактата, образующегося в анаэробных условиях (скелетные мышцы, эритроциты), что предотвращает лактоацидоз; 2) синтез глюкозы (печень).

Глюкозо-аланиновый цикл функционирует в мышцах при голодании. При дефиците глюкозы, АТФ синтезируется за счет распад белков и катаболизма аминокислот в аэробных условиях, при этом глюкозо-аланиновый цикл обеспечивает: 1) удаление азота из мышц в нетоксичной форме; 2) синтез глюкозы (печень).

3. Клеточный (метаболический) уровень регуляции углеводного обмена

Метаболический уровень регуляции углеводного обмена осуществляется с участием метаболитов и поддерживает гомеостаз углеводов внутри клетки. Избыток субстратов стимулирует их использование, а продукты ингибируют свое образование. Например, избыток глюкозы стимулирует гликогенез, липогенез и синтез аминокислот, дефицит глюкозы - глюконеогенез. Дефицит АТФ стимулирует катаболизм глюкозы, а избыток – наоборот ингибирует.

IV . Педфак . Возрастные особенности ПФШ и ГНГ, значение.

ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

кафедра биохимии

Утверждаю

Зав. каф. проф., д.м.н.

Мещанинов В.Н.

_____‘’_____________2005 г

ЛЕКЦИЯ № 10

Тема: Структура и обмен инсулина, его рецепторов, транспорт глюкозы.

Механизм действия и метаболические эффекты инсулина.

Факультеты: лечебно-профилактический, медико-профилактический, педиатрический. 2 курс.

Гормоны поджелудочной железы

Поджелудочная железа выполняет в орга­низме две важнейшие функции: экзокринную и эндокринную. Экзокринную функцию выполняет ацинарная часть поджелудочной железы, она синтезирует и секретирует панкреатический сок. Эндокринную функцию выполняют клетки островкового аппарата поджелудочной железы, которые секретируют пептидные гормоны, уча­ствующие в регуляции многих процессов в организме.1-2 млн. островков Лангерганса составляют 1-2% массы поджелудочной железы.

В островковой части поджелудочной железы выделяют 4 типа клеток, секретирующих разные гормоны: А- (или α-) клетки (25%) секретируют глюкагон, В- (или β-) клетки (70%) - инсулин, D- (или δ-) клетки (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.

Строение инсулина

Инсулин - полипептид, состоящий из двух цепей. Цепь А содержит 21 ами­нокислотный остаток, цепь В - 30 аминокислотных остатков. В инсулине 3 дисульфидных мостика, 2 соединяют цепь А и В, 1 соединяет 6 и 11 остатки в А цепи.

Инсулин может существовать в форме: мономера, димера и гексамера. Гексамерная структура инсулина стабилизиру­ется ионами цинка, который связывается остатками Гис в положении 10 В-цепи всех 6 субъединиц.

Инсулины некоторых животных имеют значительное сходство по первичной структуре с инсулином человека. Бычий инсулин отличается от инсулина че­ловека на 3 аминокислоты, а инсулин свиньи отличается только на 1 ами­нокислоту (ала вместо тре на С конце В-цепи).

Во многих положениях А и В цепи встре­чаются замены, не оказывающие влияния на биологическую активность гормона. В положениях дисульфидных связей, остатков гидрофобных аминокислот в С-концевых участках В-цепи и С- и N-концевых остатков А-цепи замены встречаются очень редко, т.к. эти участки обеспечивают формирование активного центра инсулина.

Биосинтез инсулина включает образование двух неактивных предшественников, препроинсулина и проинсулина, которые в результате последова­тельного протеолиза превращаются в активный гормон.

1. На рибосомах ЭПР синтезируется препроинсулин (L-В-С-А, 110 аминокислот), биосинтез его начинается с образования гидрофобного сигнального пептида L (24 аминокислот), который направляет растущую цепь в просвет ЭПР.

2. В просвет ЭПР препроинсулин превращается в проинсулин при отщеплении эндопептидазой I сиг­нального пептида. Цистеины в проинсулине окисляются с образованием 3 дисульфидных мостиков, проинсулин становиться «сложным», имеет 5% активности от инсулина.

3. «Сложный» проинсулин (В-С-А, 86 аминокислот) поступает в аппарат Гольджи, где под действи­ем эндопептидазы II расщепляется с образованием инсулина (В-А, 51 аминокислот) и С-пептида (31 аминокислота).

4. Инсулин и С-пептид включаются в секреторные гранулы, где инсулин соединяется с цинком, обра­зуя димеры и гексамеры. В секреторной грануле содержание инсулина и С-пептида составляет 94%, проинсулина, интермедиатов и цинка - 6%.

5. Зрелые гранулы сли­ваются с плазматической мембраной, а инсу­лин и С-пептид попадают во внеклеточную жидкость и далее в кровь. В крови олигомеры инсулина распадают­ся. За сутки в кровь секретируется 40-50 ед. инсулина, это составляет 20% от его общего запаса в поджелудочной железе. Секреция инсулина энергозависимый процесс, происходит с участием микротубулярно-ворсинчатой системы.

Схема биосинтеза инсулина в β-клетках островков Лангерганса

ЭПР - эндоплазматический ретикулум. 1 - образование сигнального пептида; 2 - синтез препроинсулина; 3 - отщепление сигнального пептида; 4 - транспорт проинсу­лина в аппарат Гольджи; 5 - превращение проинсулина в инсулин и С-пептид и включение инсулина и С-пептида в секреторные гранулы; 6 - секреция инсулина и С-пептида.

Ген инсулина находиться в 11 хромосоме. Выявлены 3 мутации этого гена, у носителей низкая активность инсулина, отмечается гиперинсулинемия, нет инсулинорезистентности.

Регуляция синтеза и секреции инсулина

Синтез инсулина индуцируют глюкоза и секреция инсулина. Репрессирует секрецию жирные кислоты.

Секрецию инсулина стимулируют: 1. глюкоза (главный регулятор), аминокислоты (особенно лей и арг); 2. гормоны ЖКТ(β-адренергические агонисты, через цАМФ):ГИП , секретин, холецистокинин, гастрин, энтероглюкагон; 3. длительно высокие концентрации СТГ, кортизола, эстрогенов, прогестинов, плацентарного лактогена, ТТГ, АКТГ; 4. глюкагон; 5. повышение К + или Са 2+ в крови; 6. лекарства, производные сульфонилмочевины (глибенкламид).

Под влиянием соматостатина секреция инсулина понижается. β-клетки также находятся под влиянием автономной нервной системы. Парасимпатическая часть (холинергические окончания блуждающего нерва) стимулирует выделение инсулина. Симпатическая часть (адреналин через α 2 -адренорецепторы) подавляет выделение инсулина.

Секреция инсулина осуществляется с участием нескольких систем, в которых основная роль принадлежит Са 2+ и цАМФ.

Поступление Са 2+ в цитоплазму контролируется несколькими механизмами:

1). При повышении концентрации глюкозы в крови выше 6-9 ммоль/л, она при участии ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-2 поступает в β-клетки и фосфорилируется глюкокиназой. При этом концентрация глюкозо-6ф в клетке прямо пропорциональна концентрации глюкозы в крови. Глюкозо-6ф окисляется с образованием АТФ. АТФ образуется также при окислении аминокислот и жирных кислот. Чем больше в β-клетке глюкозы, аминокислот, жирных кислот тем больше из них образуется АТФ. АТФ ингибирует на мембране АТФ-зависимые калиевые каналы, калий накапливается в цитоплазме и вызывает деполяризацию клеточной мембраны, что стимулирует открытие потенциалзависимых Са 2+ -каналов и поступление Са 2+ в цитоплазму.

2). Гормоны, активирующие инозитолтрифосфатную систему (ТТГ), выпускают Са 2+ из митохондрий и ЭПР.

цАМФ образуется из АТФ с участием АЦ, которая активируется гормонами ЖКТ, ТТГ, АКТГ, глюкагоном и Са 2+ -кальмодулиновым комплексом.

цАМФ и Са 2+ стимулируют полимеризацию субъединиц в микротубулы (микроканальцы). Влияние цАМФ на микроканальцевую систему опосредуется через фосфорилирование ПК А микроканальцевых белков. Микроканальцы способны сокращаться и расслабляться, перемещая гранулы по направлению к плазматической мембране обеспечивая экзоцитоз.

Секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой представляет собой двухфазную реакцию, состоящую из стадии быстрого, раннего высвобождения инсулина, называемую первой фазой секреции (начинается через 1 мин, продолжается 5-10 мин), и второй фазы (продолжительность ее до 25-30 мин).

Транспорт инсулина. Инсулин водорастворим и не имеет белка-переносчика в плазме. Т 1/2 инсулина в плазме крови составляет 3-10 мин, С-пептида - около 30 мин, проинсулина 20-23 мин.

Разрушение инсулина происходит под дей­ствием инсулинзависимой протеиназы и глутатион-инсулин-трансгидрогеназы в тканях мишенях: в основном в пе­чени (за 1 проход через печень разрушается около 50% инсулина), в меньшей степени в почках и плаценте.