Зная физиологический механизм проведения возбуждения в нервно-мышечном синапсе легко представить возможные механизмы нарушений этого процесса.

− Блокада проведения возбуждения по нервному волокн. При нарушении морфологической (повреждение) или функциональной целости нервного волокна возбуждение не достигает пресинаптической мембраны и возбуждение синапсом не передается. Примером нарушения функциональной целости нервного волокна является действие местных анестетиков (новокаин и др.), при применении которых снижается или исчезает чувствительность и двигательная функция в зоне анестезии.

− Нарушение синтеза ацетилхолина. В нервно-мышечном синапсе ток­син возбудителя ботулизма подавляет синтез ацетилхолина в пресинаптическом оконча­нии, угнетая обратное поглощение холина из синаптической щели.

− Нарушения высвобождения медиатора. Уже давно было известно, что химическая синоптическая передача нарушается при значительном снижении внеклеточной концентрации Са 2+ . Этот эффект примерно пропорционален четвертой степени, следовательно, для высвобождения одного кванта медиатора требуется реакция четырех ионов Са с активатором на внутренней стороне пресинаптической мембраны. Однако действие активатора зависит, по-видимому, еще и от потенциала, т. е. даже при достаточно высокой внутриклеточной концентрации Са 2+ , синхронное высвобождение медиатора требует деполяризации мембраны. Можно предполагать, что она влияет на активатор примерно таким же образом, как и на молекулу ионного канала. Следовательно, пресинаптические активные зоны с их участками связывания пузырьков и мембранными белками («частицами») (рис. 8) должны представлять собой аппарат для быстрого регулирования экзоцитоза посредством деполяризации мембраны и повышения концентрации Са 2+ . Рост концентрации Са 2+ , возможно, влияет на сократительные элементы цитоскелета или инициирует фосфорилирование функциональных белков.

− При высоких частотах передачи им­пульсов через синапс (например, для нервно-мышечного синапса более 100 Гц) снижается эффективность синаптической передачи, что получило название «синаптическая депрессия» (пессимум Н.Е.Введенского) - блок прове­дения возбуждения в результате стойкой де­поляризации постсинаптической мембраны мышечного волокна, поскольку механизмы инактивации ацетилхолина не успевают сра­батывать (пессимальное торможение) . Си­наптическая депрессия может развиться и при редкой, но длительной активации синап­са. Ее механизм на пресинаптическом уровне связывают с истощением запаса медиатора в пресинаптическом окончании, которого по расчетам хватает на 10 000 синаптических передач и который может иссякнуть в тече­ние нескольких минут. Другие механизмы депрессии связаны с накоплением высокой концентрации медиатора в синаптической щели вследствие того, что выброс медиатора в щель превышает возможности систем его разрушения и удаления. Высокий же уровень медиатора оказывает тормозящее влияние на секрецию его из пресинаптического оконча­ния. Происходит также уменьшение чувстви­тельности (десенситизация) рецепторов пост­синаптической мембраны к медиатору. Меха­низм десенситизации может быть связан с фосфорилированием рецепторов постсинап­тической мембраны, что в несколько раз снижает их сродство к медиатору. Другим ме­ханизмом десенситизации является эндоцитоз комплекса медиатор + рецептор внутрь клетки. Поглощенные рецепторы могут опять встраиваться в мембрану (при ослаблении стимула) или разрушаться в лизосомах. Эти процессы затрудняют развитие ПД в постсинаптической клетке и, следовательно, могут привести к блокаде синаптической передачи.

− Блокада синаптической передачи антагонистами ацетилхолина . Синаптические антагонисты − это некоторые молекулы, которые, связываясь с синаптическими рецепторами, не вызывают изменений проводимости, поскольку, занимая рецептор, они препятствуют действию медиаторов или их агонистов. (Агонисты − это вещества, способные связываться с рецептором и полностью заменять медиатор. К агонистам ацетилхолина в концевой пластинке относятся, например, карбамилхолин или суберилдихолин). Связывание антагонистов может быть обратимым: спустя определенный период времени антагонист отделится от рецептора. Такие вещества называют конкурентными антагонистами, так как они конкурируют с медиаторами и их агонистами за участки связывания. К этим веществам относятся кураре и курареподобные вещества (диплацин, тубокурарин и др.). Эти вещества являются конкурентными антагонистами ацетилхолина: обратимо связываются с Н-холинорецепторами постсинаптической мембраны и блокируют действие на нее ацетилхолина. Яд кураре (d-тубокурарин) давно известен в Южной Америке. Индейцы использовали его для отравления своих стрел. По мере повышения его концентрации он блокирует все больше рецепторов, и эффект ацетилхолина ослабляется из-за уменьшения доступных мест связывания. Под действием кураре потенциал концевой пластинки снижается и при достаточной дозе яда уже не может достичь порогового уровня, т.е. мышца парализуется. Кураре и аналогичные вещества часто используются в качестве мышечных релаксантов при наркозе. Разумеется, во время полного мышечного расслабления требуется искусственное дыхание.

Другую форму такого расслабления обеспечивает антагонист ацетилхолина с пролонгированным действием, вызывающий устойчивую деполяризацию концевой пластинки. Этот деполяризующий мышечный релаксант инактивирует Nа + -каналы в мембране мышечного волокна и в результате предотвращает его естественное возбуждение (сукцинилхолин, декаметоний).

− Действие антагонистов холинорецепторов, необратимо связывающихся с холинорецепторами. Необратимо связывает холинорецепторы и полностью блокирует передачу возбуждения через си­напс полипептид из яда змей α-бунгаротоксин.

Таким образом, действуя на холинорецептор вещества могут блокировать рецептор путем необратимого связывания с ним (α-бунгаротоксин) или длительно вытеснять ацетилхолин (кураре и курареподобные вещества); инактивировать (стойко деполяризовать) рецептор (сукцинилхолин, декаметоний).

−Нарушение нервно-мышечной передачи под действием ингибиторов холинэстеразы. Значение фермента холинэстеразы для синаптической передачи в концевой пластинке хорошо заметно при его блокаде ингибиторами, Ряд веществ подавляют активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин в синапти­ческой щели. Ингибиторы холинэстеразы используются в медицинской практике для устранения мышечного расслабления при наркозе (лечебные дозыпрозерина и эзерина), а также при заболеваниях типа миастении (см. ниже). При небольшой ее инактивации происходят умеренное накопление аце­тилхолина и облегчение синаптической пере­дачи. С другой стороны, известны отравления людей инсектицидами на основе этих ингибиторов. В основе действия фосфорорганических отравляющих веществ также лежит угнетение фермента холинэстеразы. При этих отравлениях возникают судороги - результат пролонгированной активации ацетилхолинергических синапсов, особенно в вегетативной нервной системе. При большой инактивации ацетилхолинэстеразы и значительном накоплении ацетилхолина синаптическая передача бло­кируется - развивается синаптическая деп­рессия и возможна смерть.

− Химическое (фармакологическое) угнетение механизмов обратного захвата медиаторов или продуктов их распада . Во всех подробно изученных синапсах медиатор либо быстро разрушается, либо поглощается из синаптической щели через мембраны клеток. Мембранные транспортные механизмы особенно важны в случае адреналина, норадреналина, ГАМК и глутамата. В ацетилхолинергических синапсах транспортируется не сам ацетилхолин, а продукт его расщепления холин. Удаляемое вещество поступает в пресинаптическое окончание, что снижает потребность в ресинтезе медиатора. Подобно холинэстеразе, такие транспортные механизмы служат мишенями для действия многих важных лекарственных веществ, влияющих на синаптическую передачу.

− Уменьшение количества синаптических рецепторов . Примером подобного нарушения может служить тяжелая миастения (myasthenia gravis) − относительно хорошо изученное глобальное нарушение функции нервно-мышечных синапсов. При этом заболевании тонус и сокращения скелетных мышц ослабевают; например, больные не в состоянии держать открытыми глаза или же с трудом передвигаются. Причина заключается в снижении плотности субсинаптических рецепторов ацетилхолина. Сам медиатор высвобождается в нормальных количествах, однако, связывается лишь с малым их числом; в результате потенциал концевой пластинки может не достигать порогового уровня, необходимого для возбуждения мышцы. Уменьшение количества функциональных ацетилхолиновых рецепторов обусловлено аутоиммунной реакцией: организм больного вырабатывает антитела, разрушающие или сокращающие время жизни собственных ацетилхолиновых рецепторов. При таком состоянии очень хорошо помогают ингибиторы холинэстеразы (амбеноний, неостигмин, пиридостигмин), позволяющие высвобождаемому в синапсах ацетилхолину действовать дольше, чем в норме, вызывая, таким образом, достаточную деполяризацию мембраны во время потенциала концевой пластинки.

ПД распространяется посредством активации Na + -каналов до нервных окончаний, где он деполяризует клеточную мембрану, что приводит к открытию потенциалзависимых Ca 2+ -каналов. Ионы Ca 2+ , входящие в нервные окончания, запускают выход из пресинаптической мембраны везикул, содержащих АХ, вследствие чего последний высвобождается в синаптическую щель. Затем АХ связывается с рецепторами на субсинаптической мембране и открывает неспецифические катионные каналы. Деполяризация субсинаптической мембраны распространяется на постсинаптическую мембрану, где после открытия потенциалзависимых Na + -каналов возникает ПД, который быстро распространяется по всей мембране мышцы. АХ разрушается с помощью ацетилхолинэстеразы, образовавшийся холин вновь захватывается нервным окончанием и повторно используется для синтеза АХ.

Патологические изменения могут затрагивать любой элемент этого процесса. Местные анестетики, например, ингибируют потенциалзависимые Na + -каналы нейронов, нарушая таким образом нервную передачу к концевой пластинке нервно-мышечного синапса. Ca 2+ -каналы могут быть блокированы антителами. Ботулотоксин инактивирует белок синаптобревин, который отвечает за связывание везикул, содержащих АХ, с плазматической мембраной, т. е. за высвобождение АХ Ацетилхолиновые рецепторы, так же как и Ca 2+ -каналы, могут блокироваться антителами, которые, кроме того, ускоряют интернализацию и разрушение этих рецепторов. Рецепторы могут быть блокированы и кураре, которое, не обладая своим собственным эффектом, конкурентно ингибирует связывание АХ с рецепторами.

Сукцинилхолин (суксаметония хлорид) приводит к продолжительной стимуляции рецепторов, длительной деполяризации постсинаптической мембраны, вызывая тем самым инактивацию постсинаптических Na + -каналов. Благодаря подобному действию он способен, как и кураре, блокировать нервно-мышечную передачу импульсов. В низких концентрациях вещества, ингибирующие ацетилхолинэстеразу (например, физостигмин), облегчают неровно-мышечную передачу путем увеличения доступности АХ в синаптической щели. Однако в высоких дозах они замедляют нервно-мышечную передачу, т. к. высокие концентрации АХ и сукцинилхолина вызывают продолжительную деполяризацию субсинаптической мембраны, инактивируя тем самым постсинаптические Na + -каналы. Повторный захват холина нервными окончаниями может подавлять ионы Mg 2+ и гемихолин.

Важнейшим заболеванием, при котором поражаются концевые пластинки нервно-мышечных синапсов, является myasthenia gravis, характеризующаяся параличом мышц из-за блокады нервно-мышечной передачи импульсов. Это заболевание обусловлено образованием антител к рецепторам АХ на субсинаптической мембране, ускоряющих разрушение этих рецепторов. Это аутоиммунное заболевание могут провоцировать вирусные инфекции, при которых происходит стимуляция экспрессии молекул МНС, что облегчает распознавание антигена иммунной системой. Миастения может встречаться также у пациентов с доброкачественной опухолью тимуса. Образование таких аутоантител чаще имеет место у лиц - носителей специфических подтипов (DR3 и DQw 2) МНС класса II или HLA. В редких случаях миастения вызвана генетическими дефектами каналов, рецепторов АХ или ацетилхолинэстеразы. У пациентов, страдающих myasthenia gravis, повторная стимуляция двигательных нервов сначала будет вызывать образование в мышцах нормальных суммированных ПД, амплитуда которых, однако, будет уменьшаться вследствие прогрессирующего нарастания «усталости» нервно-мышечной передачи.

Другим иммунным аутоагрессивным заболеванием, при котором нарушается нервно-мышечная передача, является синдром псевдомиастении Ламберта-Итона. Это состояние часто развивается у больных мелкоклеточным раком легких. Ca 2+ -каналы в плазматической мембране опухолевых клеток сенсибилизируют иммунную систему и стимулируют образование антител, которые взаимодействуют также с Са2,-каналами концевых пластинок нервно-мышечных синапсов. Благодаря ингибированию Ca 2+ -каналов суммированный ПД мышц сначала маленький, но затем он постепенно нормализуется, т. к. повторная стимуляция увеличивает количество Ca 2+ накапливающегося в нервных окончаниях.

1. Пресинаптические нарушения . Рассматриваются только избранные расстройства. Миастенический синдром Итона-Ламберта (Eaton-Lambert), имеющий более скрытые проявления, в настоящем разделе не обсуждается.

Ботулизм вызывается токсином, продуцируемым Clostridium botulinum. Это заболевание часто проявляется слабостью глазных мышц с последующей дизартрией, слабостью дыхательных мышц и мышц конечностей. Этот диагноз может быть подтвержден сведениями о приеме инфицированных пищевых продуктов. Нарастание ответов наблюдается при ритмической стимуляции нервов высокой частотой. Проводимость нервов обычно не изменена. Интоксикация чаще всего развивается у тех младенцев и маленьких детей, чей желудочно-кишечный тракт мог быть колонизирован С. botulinum,

Клещевой паралич является редким заболеванием, вызываемым Dermacentor andersonL Неврологические расстройства начинаются с затруднений ходьбы и нарушений равновесия, затем обнаруживаются восходящий вялый паралич и арефлексия. Могут быть заинтересованы глазные и бульбарные мышцы. ЭМГ выявляет снижение амплитуды мышечных потенциалов действия и нарастание ответов на стимуляцию высокой частоты, особенно в острой стадии. Может наблюдаться некоторое замедление проведения импульсов по двигательным и сенсорным нервам. Рекомендуется тщательный осмотр волосистой части головы и лобковой области для обнаружения возбудителя.

Отравление органическими фосфатами вызывает слабость преимущественно проксимальных отделов мускулатуры ног. Может наблюдаться быстрая утомляемость и слабость экстраокулярных и бульбарных мышц. Часто присутствуют мускари-новые симптомы (миоз, усиление саливации, генерализованные фасцикуляции). ЭМГ обычно нормальная. Ритмическая стимуляция нервов может выявить увеличение ответов при высокой частоте стимуляции.

Медикаментозная миастения . Некоторые медикаменты оказывают побочное действие на нервно-мышечную передачу. Слабость обычно возникает в мускулатуре проксимальных отделов конечностей в большей степени, чем в окулярных или бульбарных мышцах. Медикаментозно-обусловленная миастения может возникать при приеме канамицина, гентамицина, прокаинамида, примидона, гидантоинов.

2. Постсинаптические нарушения : миастения. У взрослых людей миастения с аутоиммунными нарушениями обычно начинается с непостоянной и асимметричной слабости экстраокулярных мышц и мышц век, а затем проявляется слабостью бульбарных мышц и мышц конечностей. Обычно клинические проявления одно- или двусторонние и включают птоз, дизартрию, дисфагию, слабость проксимальных отделов мускулатуры, дисфункцию дыхательных мышц. При повторении движений также наблюдается утомляемость мышц. Мышечный тонус, объем мышц, рефлексы, чувствительная сфера без отклонений. Диагноз основывается на результатах клинического обследования, результатах теста с эдрофонием (тензилоном), ЭМГ одиночных волокон, ритмической стимуляции и определения антител к рецепторам сывороточного ацетилхолина.

Первичные миопатии

1. Полимиозит/дерматомиозит (ПМ/ДМ) . Острые воспалительные миопатии обычно начинаются с симметричной слабости в проксимальной мускулатуре, включая мышцы плечевого и бедренного поясов. Тонус и объем мышц, рефлексы мышечного натяжения в норме. Чувствительные расстройства отсутствуют. Полимиозит обычно протекает без болей. Если типичные кожные поражения (эритематозная сыпь в периорбитальных областях, области лба или грудной клетки и особенно эритематозная сыпь над суставами и на разгибательных поверхностях) наблюдаются в сочетании со слабостью, следует рассматривать возможность развития дерматомиозита. Сывороточная креатинкиназа, альдолаза, лактатдегидрогеназа и аспартатаминотрансфераза часто повышены. СОЭ обычно высокая. СПНВ и амплитуды потенциалов нормальные. Игольчатая ЭМГ обнаруживает увеличение количества спонтанных потенциалов, таких как фибрилляции, положительные острые волны, высокочастотные разряды, малые полифазные непродолжительные низкоамплитудные потенциалы моторных единиц. Мышечная биопсия выявляет воспалительные изменения, распространяющиеся на перимизиум и эндомизиум, сочетающиеся с некрозом мышечных волокон и регенерацией мышечных волокон различной степени.

3. Острая токсическая миопатия . Острая алкогольная миопатия проявляется генерализованной симметричной слабостью. Гипермагниемия также вызывает острую генерализованную слабость, особенно у пациентов, страдающих алкоголизмом и получающих избыток магния с пищей. Амиодарон и L-триптофан могут вызывать острую миопатию. L-триптофан может быть причиной миалгии, слабости и эозинофилии.

4. Острый периодический паралич - это группа первичных мышечных заболеваний, которые связаны с нормальным (нормокалиемический вариант), повышенным (гиперкалиемический вариант) или низким уровнем калия (гипокалиемический вариант). Гиперкалиемический периодический паралич часто возникает на фоне напряжения или богатого углеводами питания после интенсивных нагрузок. Гиперкалиемический периодический паралич проявляется генерализованной слабостью при сохранности функций черепных нервов и дыхательных мышц. Во время приступов рефлексы мышечного натяжения отсутствуют. Диагноз можно заподозрить при наличии указаний на перемежающуюся слабость, вызываемую нагрузкой или богатой углеводами диетой, семейный анамнез, и отклонения содержания сывороточного калия в момент приступа. ЭМГ во время приступа нарушений может не выявить. Мышечная биопсия обнаруживает вакуолярную миопатию, особенно при получении препаратов в момент приступа. При подозрительных случаях с нормальным уровнем калия провокационные тесты могут вызывать развитие приступа.

5. Острая стероидная тетраплегическая миопатия часто наблюдается у пациентов, которым при астматическом статусе назначают высокие дозы стероидов и препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу. После купирования астматического статуса пациенты испытывают слабость и нуждаются в механической вентиляции легких. ЭМГ обнаруживает признаки нейрогенных и миопатических нарушений. Проведение импульсов по нервным волокнам не страдает. Мышечная биопсия с электронной микроскопией обычно обнаруживает утрату миозиновых филаментов.

Диагностика.

Диагноз строится на выявлении мышечной слабости и определении вовлечения верхнего или нижнего мотонейронов. После исключения поражения верхнего мотонейрона необходимо определение уровня поражения нижнего мотонейрона в соответствии с алгоритмом, представленным на рисунке. Часто требуются лабораторные исследования. Наиболее информативным тестом является ЭМГ. Для подтверждения/исключения ПМ/ДМ рекомендуется биопсия мышц. При невропатиях на фоне васкулита показана биопсия нервов.

Консультации специалистов.

Пациенты с острой слабостью нервно-мышечного типа нуждаются в госпитализации, особенно при острых параличах и подозрении на синдром Гийена-Барре. При вовлечении бульбарных и дыхательных мышц пациенты нуждаются в переводе в палату интенсивной терапии. Пациенты с другими нервно-мышечными заболеваниями могут обследоваться и лечиться в амбулаторных условиях. В большинстве случаев помощь может быть оказана врачом общей практики, однако для уточнения диагноза требуется консультация невролога.

Синапсы составляют основу межклеточной коммуникации в нервной системе. В последние годы установлено, что именно синаптическая передача является «слабым звеном» при развитии патологии нервной системы, и ее нарушения лежат в основе патогенеза целого ряда неврологических и психиатрических заболеваний.

В частности, синаптическая патология выявляется практически при всех НДЗ (Garden, La Spada, 2012), причем еще до начала заметной гибели нейронов (Kamenetz et al., 2003; Dupuis, Loeffler, 2009). Дисфункция синапсов играет ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера, что послужило причиной считать ее «синаптической болезнью» (Selkoe, 2002). В ряде работ последних лет установлено, что при НДЗ дисфункция развивается не только в центральных, но и в нервно-мышечных синапсах.

Нами была выявлена выраженная синаптическая дисфункция на уровне нервномышечного соединения, а также другие нарушения нервно-мышечного аппарата в моделях болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза.

Боковой амиотрофический склероз - это НДЗ, которое сопровождается гибелью центральных и периферических мотонейронов, отличается неуклонным прогрессированием и приводит к летальному исходу. Распространенность БАС в мире в среднем составляет 2-5 случаев на 100 тыс. человек в год. При этом в последнее время, отмечены тенденции к росту заболеваемости им во всех возрастных группах. В настоящее время является общепризнанным то, что ключевым фактором патогенеза гибели нейронов при боковом амиотрофическом склерозе является активация апоптоза.

В электрофизиологических экспериментах на диафрагме трансгенных мышей линии B6SJL-Tg(SOD1-G93A)dl1Gur/J с моделью бокового амиотрофического склероза (БАС) на досимптомной стадии заболевания были обнаружены снижение квантового состава и рост времени нарастания потенциала концевой пластинки, снижение интенсивности загрузки FM 1-43 в НО и ускорение его последующей выгрузки, а также увеличение времени рециклирования синаптических везикул в НО в сравнении с мышами дикого типа. Полученные результаты свидетельствуют о значительном нарушении процессов нейросекреции и рециклирования синаптических везикул в синапсе. Кроме того, у трансгенных мышей с моделью БАС были обнаружены выраженные нарушения электрогенеза скелетной мышцы. При помощи спектрофотометрического метода было установлено, что у G93A-мышей как с симптомной, так и досимптомной стадией БАС концентрация H 2 O 2 , одной из ключевых активных форм кислорода, в головном, спинном мозге и исследованной скелетной мышце достоверно не отличается от таковой у мышей дикого типа. Полученные данные расширяют понимание патогенетических механизмов БАС и других нейродегенеративных заболеваний.

В экспериментальных исследованиях было выявлено, что в двух моделях БА на животных ф-амилоидная модель и трансгенные мыши линии B6C3- Tg(APP695)85Dbo Tg(PSENI)85Dbo) происходит нарушение функций периферических возбудимых структур нервно-мышечной системы. Было установлено, что в Р-амилоидной и генетической моделях БА происходит выраженное нарушение функции нервно-мышечного синапса, одним из ключевых механизмов при этом является нарушение параметров рециклирования синаптических везикул в двигательном нервном окончании. В двух моделях БА также происходит нарушение электрогенеза скелетных мышечных волокон, проявляющееся в виде снижения величины мембранного потенциала покоя. Однако механизм нарушений электрогенеза различен - в Р-амилоидной модели (острая модель) происходит выраженное угнетение работы натрий-калиевого насоса и увеличение проницаемости мембраны мышечного волокна для катионов за счет формирования катион-селективных «амилоидных» каналов в плазматической мембране мышечных волокон, а в генетической модели БА (хроническая модель) наблюдается снижение активности и переход на иной (более низкий) стационарный уровень работы № + /К + -АТФазы и, возможно, других ионных насосов мембраны мышечных волокон (Мухамедьяров и др., 2011; Mukhamedyarov et al., 2014). Одним из возможных механизмов нарушения функций скелетных мышечных волокон может быть увеличение продукции активных форм кислорода, в частности перекиси водорода, в данных клетках, что было показано в ходе выполнения исследований.

Есть данные о дисфункции нервно-мышечного синапса в модели болезни Хантингтона - НДЗ, характеризующегося постепенным началом в возрасте 35-50 лет и сочетанием прогрессирующего хореического гиперкинеза и психических расстройств. В модели болезни Хантингтона на R6/1-трансгенных мышах выявлено увеличение амплитуды и квантового состава потенциалов концевой пластинки при неизменных параметрах спонтанной нейросекреции и отстутствии нарушений в размере и динамике рециклирующего пула синаптических везикул. Кроме того, было обнаружено увеличение экспрессии нескольких синаптических белков, в частности VAMP/синаптобревина и SNAP-25 (Rozas et al., 2011).