Гепатозы - это группа заболеваний печени, в основе которого лежат дистрофические процессы, которые обусловлены обменными нарушениями всего организма. Гепатозы отличаются от гепатитов следующим: при гепатите воспалительный процесс в печени преобладает над дистрофическим, а при гепатозе преобладают дистрофические процессы печени. А воспалительные процессы могут быть незначительными или отсутствовать вообще.

1. Жировой гепатоз. Очень распространенный и может протекать тяжело при запущении процесса..
2. Пигментный гепатоз или функциональные синдромы гипербилирубинемии.
3. Амилоидоз печени .

ЖИРОВОЙ ГЕПАТОЗ (Жировая дистрофия).

Жировая дистрофия, жировой гепатоз, стеатоз --- это обратимое заболевание печени, при котором происходит избыточное поступление и накопление нейттральных жиров (триглицеридов) в печеночные клетки --- гепатоциты. Постепенно происходит перерождение клеток печени в жировую ткань.
Если содержание жира в печени более 60%, то это является гепатозом.

Этиология.

Причиной жирового гепатоза часто является неправильное питание, злоупотребление алкоголем и общие нарушения обмена веществ.

Липогенные факторы пищи, способствующие развитию гепатоза --- повышенное количество жиров, углеводов, особенно сахара, ограничение белков;
Алкоголизм;
Интоксикация (лекарства, токсические вещества и др.);
Различные заболевания (сахарный диабет, нагноительные процессы, остеомиелит, абсцесс легкого, послеоперационные состояния и т.д.).

Когда повышается поступление жирных кислот в печень или нарушается метаболизм жира в печени, нарушаются обменные процессы, жиры в виде триглицеридов накапливаются в клетках печени.

По морфологическим признакам различают 4 степени жирового гепатоза .

Жировой гепатоз 0 степени --- мелкие капли жира накапливаются в отдельных редких группах гепатоцитов
Жировой гепатоз I степени --- умеренное очаговое поражение гепатоцитов средними и крупными каплями жира
Жировой гепатоз II степени --- умеренное диффузное поражение гепатоцитов крупными каплями жира без внеклеточного ожирения
Жировой гепатоз III степени --- выраженное диффузное поражение гепатоцитов крупными каплями жира, перерождение печеночных клеток в множественные жировые кисты, внеклеточное ожирение

Клинические симптомы.

Жировой гепатоз может протекать бессимптомно и выявиться только при УЗИ-исследовании и биохимическом анализе крови. Проявление симптомов зависит от стадии развития жирового гепатоза.

Жалобы напоминают гепатит. Появляется общая слабость, желудочно-кишечная диспепсия (отрыжка, тошнота, снижение аппетита, урчание, распирание в животе, чередование запоров и поносов), незначительные болевые ощущения и тяжесть в правом подреберье.
При пальпации печень увеличена, плотновата, чувствительна, с закругленными краями . Характерны для жирового гепатоза выпадение волос, атрофия скелетной мускулатуры, глосситы, периферические невриты. Внешне больные выглядят старше своего возраста, кожа сухая, алебастровая.

Диагностика.

УЗИ-исследование. Сонография паказывает увеличение печени и диффузные изменения паренхимы.
Лабораторные исследования. Биохимический анализ крови выявляет гиперхолестеринемию, иногда незначительное отклонение от нормы аминотрансфераз и ГГТП. АЛТ и АСТ (печеночные пробы) могут быть повышены в 50% случаев.

Прогноз.

Жировой гепатоз имеет прогрессирующее течение и теденцию к переходу в (особенно при алкогольной этиологии), также может привести к жировой эмболии. Но при своевременном лечении, соблюдении режима питания, отказа от алкоголя () жировой гепатоз имеет благоприятный прогноз.

ЛЕЧЕНИЕ ЖИРОВОГО ГЕПАТОЗА.

Диета с ограничением жирных продуктов, достаточным количеством белков . Пищу рекомендуется принимать не реже 4, лучше 5 раз в день.
- Исключаются: жареные блюда, жирные продукты (сыры, сметана, сливки, жирные сорта мяса), алкоголь, сало, маргарин, мучные и макаронные изделия, выпечка, майонез .
- Рекомендуется в рацион включать продукты, способствующие выведению жира из печени (треска, нежирные молочные продукты, особенно творог), а также овощи, фрукты, каши -- гречневая, овсяная, кукурузная, а также растительное масло.
- Ограничивают яйца, мясные, рыбные и грибные бульоны, подливки и супы, животные жиры, кроме небольшого количества сливочного масла.
  Пищу приготовляют в отваренном виде или запеченном виде; мясо и рыбу можно запекать после предварительного отваривания.
- При обострении заболеваний печени и желчного пузыря, сопровождающихся гастритом, блюда диеты №5 приготовляются в протертом виде, из диеты исключают сырые овощи и фрукты,черный хлеб; все блюда варят на пару или в воде (не запекают).

Гепатопротекторы.
- Эссенциальные фосфолипиды оказывают мембраностабилизирующее, регенеративное действие, снижают уровень холестерина низкой плотности (ЛНП) --- эссенциале, эссливер форте, фосфоглив.
  Можно начать лечение с иньекций эссенциале + глюкоза 5% + витамин С в/в струйно или капельно в течение 5-15 дней, в зависимости от тяжести болезни, а в дальнейшем нужно продолжить прием эссенциале внутрь в таблетках.
- Аминокислоты имеют антиоксидантное действие, улучшают обмен веществ, кровообращение , способствуют выведению жира --- гептрал , метионин, орнитин, таурин;
- Препараты растительного происхождения положительно действуют на мембрану клеток, обмен веществ, улучшают кровообращение в печени, оказывают желчегонное действие ---карсил, лив-52, хофитол;

Витамины --- витамины группы В, фолиевая кислота (при алкогольном гепатозе до 2,0 г в день ) , липоевая кислота ;
Ферменты --- мезим-форте, креон-10, панкреатин, панзинорм, фестал и др.
Физическая активность. Полезны длительные прогулки, особенно при сопутствующем ожирении с гиперхолестеринемией, гимнастика.

ПИГМЕНТНЫЕ ГЕПАТОЗЫ ИЛИ

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СИНДРОМЫ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ.

СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА .

Это очень редко встречающийся синдром, бывает только у мужчин.
Это наследственная патология, которая заключается в нарушении обмена билирубина на уровне коньюгации .
Нехватка фермента трансглюкуронилтрансферазы. Этот фермент связывает билирубин в печени, превращая в коньюгированный, связанный.
Из-за нехватки фермента идет избыток свободного билирубина, идет в кровь, начинается желтуха.
Этот процесс может проявиться при физической, эмоциональной нагрузке. В остальное время это здоровый человек.
Даже все печеночные пробы нормальны, только повышен билирубин.

Жильбер назвал этот синдром простой семейной холемией , эти люди более желтушны, чем больные.
Хотя это наследственная патология, но начинается после 17 лет, в 20-30 лет, у детей не бывает. Этот синдром Жильбера очень похож на остаточный постгепатитный синдром, который не наследственный. Этот синдром часто бывает после острых вирусных гепатитов, когда все функции печени восстановлены, только билирубин не связывается с глюкуроновой кислотой, идет в кровь, появляется желтушность.

С ИНДРОМ Д АБИНА-ДЖОНСОНА ( ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ, НО КОНЬЮГИРОВАННАЯ (СВЯЗАННАЯ)).

Встречается и у мужчин, и у женщин.
Здесь коньюгация не нарушена , а нарушен транспорт коньюгированного билирубина в кровь, накапливается в клетках и во время перегрузки, перенапряжения сразу в большом количестве выходит в кровь, появляется желтушность. Это тоже наследственное заболевание.
Этот синдром более серьезная патология, чем синдром Жильбера, но все равно не переходит в гепатиты, в цирроз.

АМИЛОИДОЗ ПЕЧЕНИ .

Амилоидоз печени выявляется у 50% больных с системным амилоидозом.
Амилоид накапливается не в клетках, а в межклеточной области, всоединительной ткани вокруг сосудов, но не в гепатоцитах.
Очень редко переходит в цирроз, так как нужно очень долгое время, чтобы накопилось столько амилоида.
Печень бывает увеличена, безболезненна, в отличие от жирового гепатоза, значительное увеличение щелочной фосфатазы, пробы печени в пределах нормы. Лечение симптоматическое.

СИНДРОМ КРИГЛЕРА - НАДЖАРА (НАЙЯРА).

Это врожденная негемолитическая неконьюгированная билирубинемия, (ядерная желтуха) . Если проявляется после 5 лет, то прогноз благоприятный, если с самого рождения -- прогноз неблагоприятный. Поражается головной мозг.

СИМПТОМ РОТОРА.

Увеличивается связанный билирубин , но без отложения меланина. Лечения нет. Прогноз благоприятный.

БОЛЕЗНЬ КОНОВАЛОВА – ВИЛЬСОНА.

Является следствием генетического дефекта метаболизма меди .
Медь накапливается в печени и мозгу (Гепатолентикулярная дегенерация или дистрофия) , причина которой неизвестна. Медь также накапливается в почках и роговице (кольца Кайзера-Фляйшера) . Очень редкая болезнь. Прогноз неблагоприятный.
Диагностические признаки.
Нервно-психические расстройства (снижение интеллекта, затрудненная монотонная речь, «порхающий» тремор пальцев вытянутых рук, ригидность и др.). Чаще эти симптомы начинаются в детском, реже в юношеском возрасте. Симптомы хронического активного гепатита с желтухой или цирроза печени с асцитом, недостаточность печени могут возникнуть неожиданно, повышение АЛТ, АСТ, гипергаммаглобулин.
Важное диагностическое значение имеет коричневато-зеленая пигментация, появляющаяся на периферии роговицы. Она может быть обнаружена только при исследовании щелевой лампой, а иногда она отсутствует.
Лабороторно обнаруживается снижение сывороточного церрулоплазмина и уровня меди, увеличение экскреции меди с мочой, избыточное накопление меди в печени, определяемое в биоптатах.

Лечение.
Диета - повышение белков питания. Ограничить баранину, птицу, орехи, чернослив, шоколад, какао, мед, перец, бобовые.
БАЛ - британский антимиозит в/м до 2,5 мг/кг 2 раза в день, от 10-20 дней. Унитиол 20 % 5-10 мл в/м до 1 месяца. Пеницилламин назначется пожизненно с постоянным приемом препарата от 300 до 600 мг/сут. Нельзя внезапно прекращать лекарство. Члены семьи должны быть обследован ы.

ГЕМОХРОМАТОЗ («БРОНЗОВЫЙ ДИАБЕТ», ПИГМЕНТНЫЙ ЦИРРОЗ).

Это генетически обусловленное заболевание, вызванное увеличением всасывания железа в тонкой кишке.
Железо накапливатся в печени, поджелудочной железе, сердца, во всех эндокринных железах, коже, слизистой оболочке.
Болеют мужчины от 40 до 60 лет. Морфологически накапливается гемосидерин .
Клиника.
Утомляемость, похудение, признаки цирроза печени. Кожа имеет бронзовый или дымчатый оттенок, который больше заметен на лице, руках, других частях тела, Печень увеличена, обычно плотновата, поверхность глздкая, край заострен, может появиться асцит. Часто наблюдается жажда, чувство голода, полиурия, глюкозурия, гипергликемия, другие симптомы сахарного диабета. Эндокринные растройства -- гипофиз, надпочечники, гипо и гиперфункции щитовидной железы, остеопороз, остеомаляция, психические расстройства. Прогноз неблагоприятный.

Лечение.
Диета -- нельзя принимать пищу, содержащую железо. Десферол 10,0 в/в кап. от 20-40 дней. Кровопускания.

ПОСТГЕПАТИТНЫЕ ОСТАТОЧНЫЕ СИНДРОМЫ (ОСТАТОЧНЫЙ ДЕФЕКТ).

Остаточная гепатомегалия - это когда больной выздоровел, все инструментальные и лабораторные данные нормальны, только может быть увеличение печени и фиброзно- измененные участки. Это бывает когда гепатит протекает с некрозом и после выздоровления остаются очаги фиброза в отдельных участках.

Среди разнообразных заболеваний печени наследственным пигментным гепатозам, именуемым также функциональными гипербилирубинемиями, принадлежит довольно скромное место. Клиническое значение этих болезней (или синдромов) состоит прежде всего в том, что они часто не распознаются врачами, многократно обследуются и длительное время без достаточных оснований активно лечатся, создавая иллюзию серьезности страдания.

Не случайно известный немецкий патоморфолог Н. Thaler высказался в том смысле, что при наследственно детерминированных функциональных гипербилирубинемиях опасность для пациентов исходит чаще всего от врачей, которые, впервые обнаружив желтуху, трактуют ее ошибочно, как хронический гепатит различной этиологии, и назначают многочисленные лабораторно-инструментальные исследования, а также массированную фармакотерапию, в которой они большей частью не нуждаются. E. Meulengracht считал, что «основным риском у пациентов с функциональной гипербилирубинемией является переоценка заболевания».

Определение
Пигментные гепатозы - это группа генетически детерминированных энзимопатий, клинически проявляющихся изолированным нарушением внутрипеченочного обмена билирубина с развитием хронической или перемежающейся желтухи без отчетливых изменений структуры и функции печени и явных признаков повышенного гемолиза.

Образование и обмен билирубина
Свободный (неконъюгированный) билирубин образуется при распаде гемоглобина эритроцитов и разрушении гема в ретикулоэндотелиальной системе печени, селезенки и костного мозга.

Ежесуточно наблюдается распад примерно 1% циркулирующих в крови эритроцитов и образование 250 мг свободного билирубина, который высокотоксичен и плохо растворим в воде. Поступив в общий кровоток, свободный билирубин циркулирует в крови в комплексе с альбумином, поступает в воротную вену и доставляется в печень.Роль печени в обмене билирубина состоит в захвате свободного билирубина гепатоцитами из синусоидов и перемещении через цито-плазматическую мембрану внутрь гепатоцита с помощью транспортных белков-переносчиков. Этот механизм получил наименование «flip-flap» («качели»). Сначала происходит адгезия свободного билирубина к липидной мембране гепатоцита с последующей диффузией его через билипидный слой в цитоплазму печеночной клетки.

Захват свободного билирубина в синусоидах печени, его высвобождение из комплекса с альбумином и перемещение (транслокация) в гепатоцит происходят при участии фермента билитранслоказы, локализованного в мембране эндоплазматической сети, и двух фракций неспецифических цитоплазматических белков, обозначаемых как Y- и Z-протеины (лигандины).

Они связывают холефильные органические анионы, к которым принадлежит и свободный билирубин.

В гепатоците свободный билирубин с помощью белков-переносчиков (глутатион-S-трансферазы) доставляется к мембране эндоплазматической сети, где происходит его конъюгация с одной или двумя молекулами глюкуроновой кислоты и образование связанного билирубина (моно- и диглюкуронида в соотношении 1:3). Этот процесс катализирует фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза. В последнее время установлено, что процесс глюкуронизации свободного билирубина осуществляется в основном с помощью микросомального изофермента - УДФ-ГТ 1А1, который превращает неполярные жирорастворимые субстраты в водорастворимые. Последние, в свою очередь, выводятся из организма с желчью и мочой.

Образовавшийся в микросомальной системе фермента УДФ-ГТ конъюгированный (связанный) билирубин отличается от свободного билирубина низкой токсичностью и является водорастворимым соединением. В этом, в сущности, состоит биологический смысл реакции конъюгации свободного билирубина. Важно отметить, что этот процесс происходит однонаправленно - от синусоидального к билиарному полюсу гепатоцита.Не менее сложен и не до конца расшифрован процесс перемещения связанного билирубина (водорастворимого конъюгата билирубина) в первичные желчные канальцы. Это - конечный этап обмена билирубина в печеночной клетке. Транслокация конъюгированного билирубина из гепатоцита в желчные канальцы происходит при участии донатора энергии - АТФ-зависимой транспортной системы. На этот процесс оказывают влияние: градиент концентрации; цитоплазмати-ческая мембрана билиарного полюса гепатоцита; лизосомы; пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи) и скорость секреции желчи.

В желчи образуется макромолекулярный (липидный) комплекс, выполняющий роль транспортной системы (в виде сложных мицелл и везикул), который обеспечивает перемещение всех компонентов желчи по желчным протокам и сохранение ее коллоидной стабильности. Помимо связанного билирубина, в состав макромолекулярного комплекса входят: холестерин, фосфолипиды, соли желчных кислот, белки и др.

В кишечнике под влиянием бактериальной флоры, вырабатывающей ферменты (дегидрогеназы), связанный билирубин восстанавливается до уробилиногена (бесцветное соединение), который частично всасывается в дистальных отделах тонкой кишки и по воротной вене возвращается в печень (кишечно-печеночная циркуляция уробилиногена), где разрушается до дипирролов. Большая часть уробилиногена поступает в толстую кишку и выделяется с калом в виде фекального уробилиногена (стеркобилиногена) в количестве 47-276 мг/сут. Билирубинурия появляется только при избыточном накоплении в крови связанного билирубина.

Классификация
В настоящее время в группу наследственных пигментных гепато-зов («функциональных гипербилирубинемий») включают 8 ее клини-ко-патогенетических форм.
С неконъюгированной гипербилирубинемией.
1. Синдром Жильбера (и его вариант: постгепатитную гиперби-лирубинемию).
2. Синдром (болезнь) Мейленграхта.
3. Синдром Криглера-Найара I и II типа.
4. Синдром Люси-Дрисколла.

С конъюгированной гипербилирубинемией.
1. Синдром Дабина-Джонсона.
2. Синдром Ротора.
3. Болезнь Байлера.
4. Синдром Аагенеса-Саммерскилла.

Две последние формы (болезнь Байлера и синдром Аагенеса) относятся к врожденным внутрипеченочным холестазам. Еще недавно наличие холестаза служило основанием для исключения из группы «функциональных гипербилирубинемий». В последнее время их стали рассматривать, как представителей семейных гипербилируби-немий.

Синдром Жильбера
Синдром Жильбера - самая распространенная форма функциональных гипербилирубинемий: в различных регионах мира встречается с частотой от 1-5 до 11-12% в популяции.

Первое упоминание о синдроме Жильбера связано с именем A. Gilbert et al. , которые представили его подробное описание под названием «простая семейная холемия» (cholemia simple familiale). В последующие годы синдром Жильбера именовали по-разному: «идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия»; «семейная негемолитическая желтуха»; «семейная перемежающаяся желтуха»; «хронический доброкачественный пигментный гепатоз» и др.

В основе синдрома Жильбера лежит наследственно детерминированный генный дефект микросомального фермента УДФ-ГТ, обусловливающий частичную редукцию печеночного клиренса свободного (неконъюгированного) билирубина и накопление его в крови. В промоторном участке (регионе) А (ТА)6 ТАА-гена, кодирующего микросомальный фермент УДФ-ГТ имеется дополнительный динуклеотид ТА, который вызывает образование участка (региона) А (ТА)7 ТАА. Это приводит к снижению активности фермента УДФ-ГТ 1А1, ответственного за конъюгацию свободного билирубина с глюкуроновой кислотой и образование связанного билирубина. Этот процесс снижается до 30% от нормы. Кроме того, при синдроме Жильбера установлен дефицит фермента билитранс-феразы и Y- и Z-белков (их сейчас идентифицируют с ферментом глутатион-S-трансферазой), в связи в чем нарушается захват (экстракция) свободного билирубина из плазмы крови в синусоидах печени, перенос его в цитоплазму гепатоцита и транспортировка к микросомам печеночной клетки. Это приводит к избыточному накоплению в крови свободного билирубина.

Нет единого мнения в вопросе о типе наследования при синдроме Жильбера. В последнее время склоняются к аутосомно-доминантному типу наследования, но с неполной пенетрантностью, т. е. с различной частотой проявления дефектного гена в фенотипе его носителей.

Таким образом, синдром Жильбера - это, по-видимому, не болезнь, а особое состояние (sui generis), обусловленное врожденным дефектом - дефицитом микросомального фермента УДФ-ГТ.

Синдром Жильбера манифестирует обычно в подростковом, юношеском или молодом возрасте (от 7 до 28-30 лет), причем чаще выявляется у мужчин (в соотношении 3-7:1). Тот факт, что синдром Жильбера проявляет себя чаще всего в периоде полового созревания у мужчин, возможно, указывает на определенную роль в клиренсе билирубина мужских половых гормонов (андрогенов).

У значительной части пациентов синдром Жильбера длительное время протекает латентно или субклинически, поэтому нередко его обнаруживают случайно. Например, при биохимическом анализе крови определяют повышенный уровень свободного билирубина или при обследовании больных по поводу других заболеваний выявляют субикте-ричность склер и легкую желтушную окраску кожных покровов и т. п.

Для синдрома Жильбера характерны: матово-желтая окраска кожи лица, носогуб-ного треугольника и подмышечных впадин; гиперпигментация кожи в окружности глаз. А. Жильбер описал типичную «диагностическую триаду» признаков:
печеночная «маска» (желтушность);
ксантелазмы на веках;
волнообразность появления и исчезновения симптомов.

Отмечают, что пигментация кожи нарастает под влиянием световых лучей и тепла, химических и механических раздражителей. Примерно у 50% пациентов с синдромом Жильбера наблюдается клиническая симптоматика: тупые боли или чувство тяжести в правом подреберье, диспепсические явления (понижение аппетита, тошнота, запор или диарея и др.); зябкость с появлением «гусиной кожи»; мигренеподобная головная боль; склонность к брадикардии и артериальной гипо-тензии; нейромышечная перевозбудимость. Часто при синдроме Жильбера определяется астеновегетативный синдром, повышенная тревожность, депрессия или легкая возбудимость, нарушения ночного сна, биоритмологические сдвиги. У 15-20% пациентов печень слегка увеличена (на 1-2 см), безболезненна, обычной консистенции. Иногда выявляют дисфункцию желчного пузыря и сфинктерного аппарата внепеченочных желчных путей.

Важно подчеркнуть, что появление клинических симптомов при синдроме Жильбера, в том числе нарастание желтухи (гипербилирубинемии) нередко провоцируется интеркуррентной инфекцией, голоданием, психическими и физическими перегрузками, алкоголем.

Можно удивляться наблюдательности М.Ю. Лермонтова, который в романе «Герой нашего времени» (повесть «Княжна Мери») описал появление характерных признаков синдрома Жильбера у Печорина, которые развились у него на фоне тяжелых психических переживаний: «Я вернулся домой... Ядовитая злость мало-помалу заполняла мою душу. Я не спал всю ночь. К утру я был желт как померанец» (вид апельсина). Следует напомнить, что Печорин был молод, импульсивен, эмоционально лабилен, но обладал крепким физическим здоровьем. В общем анализе крови при синдроме Жильбера, как правило, нет анемии, ретикулоцитоза; снижения осмотической стойкости эритроцитов и продолжительности их жизни (нет признаков гемолиза); скорость оседания эритроцитов - в пределах нормы; изредка наблюдается повышенный уровень гемоглобина (до 150 г/л).

В биохимическом анализе крови отсутствуют признаки цитолиза, холестаза, гепатоцеллюлярной недостаточности (уровень аминотрансфераз, ЩФ, у-ГТП, содержание холестерина и фосфолипидов, альбуминов остаются в норме). Не определяется билирубинурия.

Специальные методы диагностики.
Проба с бромсульфалеином (Caroli): после внутривенного введения 5% раствора бромсульфалеина (из расчета 5 нг/кг массы тела) определяют время его появления в дуоденальном содержимом. Для этого каждые 30 с помещают каплю содержимого двенадцатиперстной кишки в 10 N раствор едкого натрия - на присутствие бромсульфалеина указывает фиолетовое окрашивание (хромодиагностика). При синдроме Жильбера отмечается задержка элиминации индикатора до 20-40 мин (в норме 5-15 мин). Можно также определять элиминацию бромсульфалеина РЭС печени. С этой целью до и через 45 мин после внутривенного вливания бромсульфалеина определяют содержание индикатора в крови. При синдроме Жильбера в кровяном русле остается >10% введенного красителя (в норме Проба с бенгалроз-13 (радионуклидный метод определения поглотительно-экскреторной функции печени). При синдроме Жильбера полупериод клиренса индикатора, меченного радионуклидом, удлиняется с 13 до 28 мин, а время максимального накопления увеличивается с 1,5 до 4,2 ч.
Проба с никотиновой кислотой. Никотиновую кислоту вводят внутривенно в дозе 50 мг или принимают внутрь 170 мг утром натощак. До ее введения и через 3 ч после «нагрузки» никотиновой кислотой определяют уровень свободного билирубина. При синдроме Жильбера он возрастает в 2 раза и более, в основном за счет билирубинмоноглюкуронида (в норме преобладает билирубиндиглюкуронид).
Проба с гипокалорийной диетой (400 кКал/сут): через 24-48 ч содержание свободного билирубина в крови увеличивается в 1,5-2 раза (до 30-50 мкмоль/л).
Тест с рифампицином (Vesilla, 1993): прием 900 мг рифампицина вызывает повышение уровня неконъюгированного билирубина в крови в 1,5 раза (аналогичный эффект получен также при введении анаболических стероидов).
Проба с фенобарбиталом: прием препарата, являющегося индуктором (активатором) микросомального фермента УДФ-ГТ, в дозе 3 мг/кг массы тела в сутки в течение 5 дней существенно снижает содержание свободного билирубина в крови (диагноз ex juvantibus).

Отдельные авторы отмечают, что при синдроме Жильбера повышено выделение с мочой копропорфиринов, в основном за счет изомера 1-го типа (50-80%). Морфологически (биопсия) при синдроме Жильбера структура печени, как правило, не изменена, но в центре печеночных долек у билиарного полюса гепатоцитов наблюдается характерное накопление пылевидного золотисто-коричневого пигмента, не содержащего железа, - липофусцина. Предположительно, липофусцин образуется в результате реакции аутооксидации металлофлавопротеидов. Выполняя адаптационную функцию, липофусцин служит дополнительным источником энергии для гепатоцитов.

В Пермском гастроцентре мы наблюдали в течение нескольких лет 76 пациентов с синдромом Жильбера. Группа комплектовалась постепенно: первоначально пациенты с синдромом Жильбера отбирались из числа лиц, направлявшихся участковыми терапевтами на консультацию по поводу субиктерич-ности склер и кожных покровов неясного происхождения или с предположительным диагнозом хронического гепатита или холецистита. После всестороннего обследования и исключения вирусных, алкогольных, холестатических заболеваний печени, а также проведения специальных диагностических проб (тестов) с нагрузкой никотиновой кислотой, с бенгалроз-131 , с гипокалорийной диетой, с фенобарбиталом устанавливали диагноз синдрома Жильбера. В сомнительных случаях (редко) проводили биопсию печени и микроскопическое изучение биопсий-ного материала. В дальнейшем комплектование и пополнение группы с синдромом Жильбера происходило после приглашения в гастроцентр и всестороннего обследования их кровных родственников первой степени родства. Как известно, синдроме Жильбера передается по наследству, чаще по материнской линии. Таким путем нам удалось обнаружить целые семьи, где диагноз синдрома Жильбера был установлен у 2-3 и даже у 6 членов одной семьи (мать, 2 сына, ее брат и 2 сестры). Среди них оказалось немало лиц с латентным течением синдроме Жильбера. Часть пациентов с синдромом Жильбера предъявляла жалобы на общую слабость, утомляемость, субиктеричность склер и кожных покровов; раздражительность, эмоциональную лабильность; головные боли, слезливость. Не было кожного зуда, телеангиэктазий и пальмарной эритемы.

Можно предположить, что часть невротических жалоб при синдроме Жильбера имеет ятрогенное происхождение, поскольку врачи, почти как правило, не разъясняют пациентам наследственный и доброкачественный характер желтухи при синдроме Жильбера, что может стать причиной для беспокойства и тревоги за состояние своего здоровья, особенно у мнительных лиц. В 39,3% случаев появление или нарастание субиктеричности склер и кожных покровов провоцировалось интеркуррентными инфекциями, у 13% - психическими или физическими перегрузками (у одного из школьников желтуха появилась после лыжного кросса, проводившегося без предварительных тренировок, причем уровень свободного билирубина повысился в 3 раза). В 80% случаев желтуха имела интермиттирующий характер, в 20% была постоянной. Функциональные пробы печени у всех пациентов с синдромом Жильбера были в пределах нормы. УЗИ и компьютерная томография, а также пункционная биопсия, проводившаяся в сомнительных случаях (у двух человек), не выявили структурных изменений в печени. Уровень общего билирубина варьировал от 25 до 65 мкмоль/л, в том числе свободного - от 22 до 59, а связанного - от 5,1 до 8 мкмоль/л.

Постгепатитная гипербилирубинемия развивается у 2-4% больных, перенесших острый вирусный гепатит. По современным воззрениям, постгепатитная гипербилирубинемия не является самостоятельной формой функциональных гипербилирубинемий, а рассматривается как вариант синдрома Жильбера. Среди 76 наблюдавшихся нами пациентов постгепатитная гипербилирубинемия была диагностирована у 1. Обычно постгепатитная гипербилирубинемия развивается в сроки от 6 мес до 2 лет после острого вирусного гепатита и достигает уровня 50 мкмоль/л. Со временем она может исчезнуть, но в части случаев приобретает хроническое интермиттирующее течение, причем уровень свободного билирубина нарастает после злоупотребления алкоголем, физических и психических перегрузок, что характерно для синдрома Жильбера. Печень может быть незначительно увеличена (1-1,5 см), но ее структура и функции не изменены. Большинство исследователей считают, что развитие неконъюгиро-ванной гипербилирубинемии у лиц, перенесших острый вирусный гепатит, - это манифестация скрыто протекавшего у них синдром Жильбера - врожденного снижения активности микросомального фермента УДФ-ГТ. В связи с этим предложения некоторых авторов выделять 2 формы синдрома Жильбера: конституциональную (наследственную) и приобретенную недостаточно обоснованы. Вместе с тем следует помнить, что в части случаев острого вирусного гепатита (В, С) может подвергнуться хронизации с развитием в дальнейшем хронического вирусного гепатита и цирроза печени.

Синдром (болезнь) Мейленграхта
Синдром (болезнь) Мейленграхта впервые описан E. Meulen-gracht в 1939 г. под названием «ювенильная перемежающаяся желтуха» (icterus juvenilis intermittens). Манифестация СМ происходит обычно в периоде полового созревания (13-17 лет) и сопровождается повышенной возбудимостью внешней нервной системы.

Одно время считали, что между синдромом Жильбера и синдромом Мейленграхта нет существенных различий и объединяли их под общим названием «синдром Жильбера- Мейленграхта». Однако при углубленном изучении патогенеза неконъюгированной гипербилирубинемии при синдроме Жильбера и синдроме Мейленграхта были установлены принципиальные различия. Так, при синдроме Жильбера снижена и активность микросомального фермента УДФ-ГТ, ответственного за синтез связанного билирубина в гепатоците, и захват свободного билирубина из крови, и его транслокация в гепатоцит, а при синдроме Мейленграхтаопределяется только врожденный дефицит фермента УДФ-ГТ, но мембрана гепатоцита активно участвует в захвате свободного билирубина из крови. Так что это все-таки две разные, хотя и родственные формы неконъюгированной гипербилирубинемии.

Синдром Мейленграхта относится к семейным гипербилирубинемиям и клинически проявляется периодически возникающей субиктеричностью склер и кожных покровов, повышенной утомляемостью, вялостью, тупыми болями в правом подреберье, диспепсическими явлениями. Возможно усиление желтушности после психических переживаний и чрезмерных физических усилий. Размеры печени и ее функции, как правило, не изменены. Повышен уровень свободного билирубина в крови (до 80 мкмоль/л), но нет признаков внутрисосудистого гемолиза эритроцитов.В значительной части случаев синдрома Жильбера, постгепатитной гипербилирубинемии и синдрома Мейленграхта не требуют медикаментозного лечения - достаточно придерживаться диетических ограничений, не употреблять алкогольные напитки, вести правильный образ жизни.

При частых эпизодах неконъюгированной гипербилирубинемии (>50 мкмоль/л), сочетающейся с клинической симптоматикой, возникает необходимость в назначении индукторов (активаторов) микросо-мального фермента УДФ-ГТ и транспортных белков - фенобарбитала в дозе 50 мг 2-3 раза в день или зиксорина - по 600 мг/сут в течение 2 нед. Обычно уже через 10 дней уровень свободного билирубина в крови снижается до нормы.

Синдром Криглера-Найяра
Синдром Криглера-Найяра впервые описан в 1952 г. J.F. Crigler и V.A. Najjar у новорожденных детей под названием «врожденная семейная негемолитическая ядерная желтуха» (congenital familial non-hemolytic jaundice with kernicterus).

Синдром Криглера-Найяра -редкая врожденная патология с аутосомно-рецессивным типом наследования. Клинические симптомы появляются у ребенка в первые часы и дни жизни и имеют неуклонно прогрессирующее течение с нарастающим повышением содержания в крови неко-нъюгированного билирубина (в 15-20 раз - до 340-680 мкмоль/л) и появлением признаков желтухи ядерного типа. При этом отсутствует несовместимость групп крови матери и ребенка.

Наследственный дефект передается только гомозиготами и локализуется в одном из 5 экзонов (1А-5) гена фермента УДФ-ГТ, несущего ответственность за конъюгацию свободного билирубина с глюкуро-новой кислотой. Дефект заключается в делеции в гене, который является общим для всех ферментов УДФ-ГТ, что обусловливает преждевременное появление стоп-кадонов и синтез дефектных (неактивных) форм УДФ-ГТ. Синтез УДФ-ГТ кодирует локус ugt-1, представляющий собой комплекс из 6 транскрипционных единиц - по 4 экзона в каждой. Различают две генетически гетерогенные формы синдрома Криглера-Найяра: I типа и II типа.

При синдроме Криглера-Найяра I типа в желчи фактически полностью отсутствует связанный билирубин. Уровень свободного билирубина в крови, как правило, превышает 200 мкмоль/л. Поскольку у новорожденных детей почти не функционирует гематоэнцефалический барьер, высокотоксичный свободный билирубин легко преодолевает его и накапливается в базальных ядрах серого вещества больших полушарий головного мозга, вызывая их повреждение и тяжелую ядерную желтуху. Проникая в клетки и митохондрии, свободный билирубин блокирует процессы окислительного фосфорилирования в гипоталамусе, хвостатом ядре, подкорковых ядрах и мозжечке с развитием «билирубино-вой энцефалопатии», которая клинически проявляется тоническими и спастическими судорогами, опистотонусом, нистагмом, атетозным гиперкинезом и мышечным гипертонусом и в итоге приводит к гибели ребенка в первые часы и дни жизни.

Некоторые авторы полагают, что в развитии неконъюгирован-ной гипербилирубинемии при синдроме Криглера-Найяра нельзя полностью исключить значения нарушений механизма образования комплекса свободного билирубина с альбуминами крови, что находит подтверждение в определенном лечебном эффекте при синдроме Криглера-Найяра растворов альбумина. Помимо неврологических симптомов, при синдроме Криглера-Найяра I типа отмечается отставание детей в физическом и психическом развитии; увеличение печени и селезенки. В общем и биохимическом анализах крови, как правило, отклонений нет. Кал ахоличен; билирубинурия и уробилинурия отсутствуют.

При синдроме Криглера-Найяра II типа в гепатоцитах синтезируется неполноценный фермент УДФ-ГТ со сниженной активностью и наблюдается мутация гена в экзонах 1А-5, но со смешанной гетерозиготностью. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. В гепатоцитах частично образуется связанный билирубин, который поступает в желчь. Уровень свободного билирубина в крови повышен в 5-20 раз, но не превышает 200 мкмоль/л. Желчь окрашена; в кале присутствует стеркобилин. Признаки «билирубиновой энцефалопатии» обычно отсутствуют или нерезко выражены. Желтуха появляется в первые недели после рождения ребенка и имеет тенденцию к прогрессированию. Билирубинурия отсутствует; структура и функции печени сохранены. Прогноз более благоприятен, чем при синдроме Криглера-Найяра I типа.

Лечение синдрома Криглера-Найяра . Медикаментозное лечение синдрома Криглера-Найяра I типа малоперспективно; фенобарбитал неэффективен. Для лечения используют в основном частые повторные сеансы фототерапии: облучение ребенка светом с длиной волны 450 нм. Каждый сеанс длится до 16 ч/сут; при этом глаза ребенка должны быть защищены. При фототерапии происходит фотохимическое превращение высокотоксичного свободного билирубина в относительно малотоксичный и стабильный пространственный изомер - люмирубин. Эффект проявляется в снижении до 50% уровня свободного билирубина в крови, что способствует продлению жизни ребенка. Однако к 15-20 годам у многих из них все-таки развивается ядерная желтуха и возникает угроза жизни. По этой причине фототерапию следует, по-видимому, рассматривать прежде всего как подготовку к трансплантации печени, являющейся радикальным средством лечения. Побочные эффекты фототерапии: внутрисосудистый гемолиз и бронзовый цвет кожи. Испытываются также различные вспомогательные методы терапии синдрома Криглера-Найяра I типа: повторные кровопускания; обменные переливания крови; плазмаферез; внутривенные инфузии 10-20% растворов альбумина, но их эффект непродолжителен.

Лечение синдрома Криглера-Найяра II типа. Определенный эффект при синдроме Криглера-Найяра II типа может быть получен при назначении фенобарбитала, индуцирующего синтез микросомального фермента УДФ-ГТ, в дозе 30-180 мг/сут в течение 3-4 нед. У больных снижается уровень свободного билирубина в крови, улучшается их общее самочувствие. Отдельные авторы рекомендуют прием клофибрата и ипомедиола, но доказательств их эффективности мы не обнаружили. В части случаев больным синдромом Криглера-Найяра II типа также требуется фототерапия.

Синдром Люси-Дрисколла
Синдром Люси-Дрисколла - редкий вариант наследственного пигментного гепатоза, который именуют «транзиторной семейной гипербилирубинемией новорожденных» (transient familial neonatal hyperbilirubinemia). Описан в 1960 г. J.F. Lucey и Y.M. Driskoll. Синдром Люси-Дрисколла развивается уже в первые дни жизни ребенка, проявляясь интенсивной, неуклонно нарастающей желтухой ядерного типа с накоплением в крови неконъюгированного билирубина, что в части случаев может обусловить развитие «билирубиновой энцефалопатии» и летальный исход.

Установлено, что развитие синдрома Люси-Дрисколла объясняется наличием в молоке матери ингибиторов конъюгации свободного билирубина с глюкуро-новой кислотой, которые передаются ребенку при грудном вскармливании. Попадая в общий кровоток, а затем в печень, они блокируют микросомальный фермент УДФ-ГТ и синтез связанного билирубина. В настоящее время эти ингибиторы идентифицированы: они представляют собой прегнан-3в и 2Оа-диол. При своевременном установлении истинной причины развившейся желтухи и переводе ребенка на искусственное вскармливание неконъюгированная гипербилирубинемия постепенно уменьшается и исчезает; в течение 1-2 мес наступает выздоровление.

Синдром Дабина-Джонсона
Синдром Дабина-Джонсона впервые описан в 1954 г. I.N. Dubin и F.B. Johnson под названием «хроническая идиопатическая желтуха» (chronic idiopathic jaundice).

Синдром Дабина-Джонсона - наследственно детерминированная конъюгированная гипербилирубинемия с аутосомно-доминантным типом наследования. Синдром Дабина-Джонсона развивается вследствие несостоятельности АТФ-зависимой канальцевой транспортной системы, локализованной в билиарной мембране гепатоцита, что затрудняет экскрецию связанного билирубина в желчь и вызывает его частичное поступление (рефлюкс, регур-гитацию) из гепатоцита в кровь. Как установлено, в части случаев cиндрома Дабина-Джонсона наблюдается также затруднение при захвате и переносе свободного билирубина из крови в гепатоцит, поэтому гипербилирубинемия часто имеет смешанный характер: повышается одновременно содержание и связанного, и свободного билирубина. Гипербилирубинемия достигает уровня 100 мкмоль/л и выше, в основном за счет конъюги-рованной фракции. Клинически cиндром Дабина-Джонсона проявляется повышенной утомляемостью, абдоминальными болями, вплоть до коликообразных, локализующимися в правом подреберье, тошнотой, кожным зудом, иногда - диареей, а также симптомами вегетативной дистонии. В редких случаях возможен субфебрилитет. 20-30% пациентов cиндромом Дабина-Джонсона жалоб не предъявляет. В небольшой части случаев увеличены размеры печени, очень редко - селезенки. У 50% пациентов кал ахоличен, наблюдается билирубинурия, а также повышенная экскреция копропорфиринов с мочой, причем 50-80% из них составляет изомер I типа. Функциональные пробы печени, как правило, не изменены.

При визуальном осмотре через лапароскоп печень при cиндроме Дабина-Джонсона окрашена в коричнево-черный цвет (black liver disease). Морфологическое исследование биоптатов печени обнаруживает в цитоплазме гепатоцитов аморфные пигментные включения, локализованные перибилиарно, преимущественно в центре долек, которые обычно не затрагивают купферовские клетки. Они представляют собой округлые грубозернистые включения желтовато-коричневого цвета («шоколадная печень»), содержащие липофусцин (вещество из группы хромолипоидов). Их появление связывают с нарушением секреции анионных метаболитов некоторых аминокислот (тирозина, триптофана, фенилаланина). При электронной микроскопии биоптатов печени на билиарном полюсе гепатоцитов полностью отсутствуют микроворсинки или их количество резко снижено. Пероральная и внутривенная холецис-тография не выявляет тени желчного пузыря («отрицательная холецистография»), так как контрастное вещество в желчь не поступает. Однако признаков холестаза нет.

Характерны результаты бромсульфалеиновой пробы. После внутривенного введения красителя его концентрация в период с 20-й по 45-ю мин снижается, а с 90-й по 120-ю мин возрастает. Задержка индикатора в печени достигает 7-10 ч. Радионуклидная проба с бенгалроз-13 обнаруживает удлинение периода полувыведения радионуклида до 7 ч. Течение cиндрома Дабина-Джонсона волнообразное. Прогноз благоприятный. Лечение не разработано. Рекомендуют витамины, соблюдение диеты, отказ от приема алкоголя.

Синдром Ротора
Синдром Ротора впервые описан A.B. Rotor et al. в 1948 г. под названием «семейная негемолитическая конъюгированная желтуха» (familial non-hemolytic joundice with direct van den Bergh reaction).

Синдром Ротора - это редкая, наследственно детерминированная, преимущественно конъюгированная гипербилирубинемия с аутосомно-доминантным типом наследования. Манифестирует обычно с момента рождения ребенка, иногда - в пубертатном периоде, чаще у детей мужского пола. Клинически проявляется хронической или интермиттирующей нерезко выраженной желтухой. Иногда гипербилирубинемия достигает 100 мкмоль/л, главным образом за счет связанного билирубина, с преобладанием билирубинмоноглюкуронидов. У значительной части пациентов с синдромом Ротора наблюдается также умеренное повышение фракции свободного билирубина. Часть больных с синдромом Ротора предъявляет диспепсические жалобы, испытывает болевые ощущения в правом подреберье, указывает на снижение аппетита, повышенную утомляемость, однако их общее состояние нарушается мало. Возможно и бессимптомное течение синдрома Ротора. Иногда определяется небольшое увеличение размеров печени, но селезенка остается в пределах нормы. Функции печени, как правило, не нарушены. Содержание стеркобилина в кале периодически снижено, и он становится гипохоличен. В моче определяется билирубинурия; содержание копропорфиринов в моче незначительно повышено, преобладает изомер-I. Признаков гемолиза нет.

Бромсульфалеиновая проба регистрирует задержку выделения красителя до 45 мин, но отсутствует характерный для синдрома Дабина-Джонсона вторичный подъем («пик») концентрации индикатора в крови. Лапароскопия не выявляет коричнево-черной окраски печени, а при гистологическом исследовании ее биоптатов в гепатоцитах отсутствуют зерна темного пигмента, но в части случаев определяется мелкокапельная жировая дистрофия по ходу желчных канальцев.

При внутривенной холецистографии желчный пузырь не визуализируется, но пероральная холецистография выявляет тень желчного пузыря. В основе синдрома Ротора лежит врожденное ослабление АТФ-зависимой транспортной системы, специфичной для некоторых мультивалентных анионов, в том числе для связанного билирубина. Частично нарушен и транспорт свободного билирубина из крови в гепатоцит. В результате возникает затруднение экскреции связанного билирубина из гепатоцита в желчь на уровне аппарата Гольжди, в периканикулярной зоне и/или на билиарном полюсе гепатоцита с последующим рефлюк-сом (регургитацией) связанного билирубина в кровь. По своим клиническим проявлениям и механизму развития синдрома Ротора близок к синдрому Дабина-Джонсона, но не идентичен ему. Общее состояние пациентов страдает мало; прогноз благоприятен. Лечение не разработано.

Болезнь Байлера
Болезнь Байлера - болезнь Байлера (Byler disease), или прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (progressive familial intrahepatic cholestasis), была впервые описана в 1975 г. Byler - это не фамилия автора, выделившего эту нозологическую форму холестаза, а семья, принадлежащая к секте амонитов, у членов которой была впервые обнаружена эта болезнь.

Болезнь Байлера, именуемая также злокачественным семейным холестазом, - очень редкое, генетически обусловленное заболевание. Тип наследования точно не установлен, но предполагается аутосомно-рецессивный. Патологический ген локализован в хромосоме 18. Болезнь Байлера развивается в первую неделю жизни ребенка и протекает с тяжелым прогрессирующим внутрипеченочным холестазом и конъюгированной гипербили-рубинемией, достигающей 300 мкмоль/л.

Клинически проявляется нарастающей желтухой, кожным зудом; умеренной гепато- и спленомегалией, билирубинурией и выделением гипохоличного кала. В последнее время выделяют 4 клинико-патогенетических варианта болезни Байлера. В основе болезни Байлера, как полагают, лежит развитие перипортального фиброза и пролиферация желчных протоков, которые препятствуют оттоку желчи и формируют внутрипеченочный холестаз. Определенное значение в развитии болезни Байлера придают также нарушению функций микро-филаментов или канальцевой мембраны, затрудняющих экскрецию связанного билирубина из гепатоцита в желчные канальцы. Прогноз болезни Байлера неблагоприятный: летальный исход наступает обычно в возрасте до 8 лет. Медикаментозного лечения не существует. Спасение детей возможно при своевременной трансплантации печени.

Синдром Аагенеса-Саммерскилла
Синдром Аагенеса-Саммерскилла - доброкачественный возвратный внутрипеченочный семейный холестаз (benign recurrent intrahepatic familial cholestais), именуемый также «норвежским холестазом».

Синдром Аагенеса-Саммерскилла - это генетически обусловленный холестаз, имеющий в части случаев семейный характер, с аутосомно-рецессивным типом наследования. Манифестирует в неонатальном периоде, обычно в возрасте до 10 лет. В последующем (у взрослых) приобретает интермиттирующее течение с множественными эпизодами холестатической желтухи, персистирующей на протяжении 3-4 мес, которые разрешаются самостоятельно, а затем возникают вновь с интервалами от нескольких месяцев до нескольких лет. Описан случай синдрома Аагенеса-Саммерскилла, который наблюдался в течение 38 лет, причем больной за эти годы перенес 27 рецидивов холестатической желтухи и 3 лапаротомии (в связи с подозрением на механическую желтуху), при которых ничего не было обнаружено.

Клинически синдром Аагенеса-Саммерскилла протекает с желтухой, кожным зудом, иногда - с рвотой и болями в правом подреберье (у 25-50%), отсутствием аппетита; общей слабостью, похудением, гриппоподобным состоянием. Отмечается гипербилирубинемия за счет связанного билирубина, повышенный уровень холестатических ферментов при отсутствии признаков цитолиза и гепатоцеллюлярной недостаточности. Морфологически (биопсия) выявляют внутрипеченочный холестаз, желчные тромбы, расширение портальных трактов, дегенеративные изменения гепатоцитов в зоне 1. Вне рецидива функции и структура печени не изменены. В основе синдрома Аагенеса-Саммерскилла лежит дефект хромосомы 18, обусловливающий нарушение метаболизма желчных кислот и экскреции желчи, а также гуморальной регуляции этих процессов.

В качестве непосредственной причины синдрома Аагенеса-Саммерскилла называют гипоплазию лимфатических сосудов печени, которая вызывает нарушение ее функций с развитием внутрипеченочного холестаза. Указывают также на значение дефицита витамина Е, влекущего за собой развитие дегенеративных изменений в ткани печени.

Лечение синдрома Аагенеса-Саммерскилла . Рекомендуют применение глюкокортикоидов и гептрала (адеметионина), но они недостаточно эффективны. Противоречивые результаты получены при использовании препаратов урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан).

Спорные вопросы терминологии
Наследственные гипербилирубинемии чаще всего именуют «доброкачественными», «функциональными» или «пигментными гепатозами».

Термин «доброкачественные гипербилирубинемии» неприемлем, поскольку некоторые из этих наследственных синдромов (Криглера-Найара, болезнь Байлера, синдром Люси-Дрисколла) приводят зачастую к фатальному для больных исходу.

Не выдерживает критики и термин «функциональные гипербилирубинемии»: при углубленном гистологическом исследовании биоптатов печени методами световой и электронной микроскопии выявляют определенные морфологические изменения на клеточном и субклеточном уровнях (синдром Дабина-Джонсона, болезнь Байлера, синдром Аагенеса-Саммерскилла и др.). Известный отечественный патолог Д.С. Саркисов утверждал, что функциональных болезней и синдромов в природе вообще не существует, - все они являются структурно-функциональными, с чем нельзя не согласиться.

Наиболее удачен, по нашему мнению, термин «наследственные пигментные гепатозы», предложенный А.Ф. Блюгером, который подчеркивает печеночное происхождение гипербилирубинемий, указывает на наличие и характер морфологических изменений в печени (гепатоз), а также наследственную детерминированность синдромов и болезней, объединяемых этим термином. Еще одно частное замечание. Мы считаем нежелательным употребление терминов «прямой» и «непрямой» билирубин, которым часто подменяют термины «связанный (конъюгированный)» и «свободный (неконъюгированный)» билирубин.

«Прямого» и «непрямого» билирубина в природе не существует, - есть прямая и непрямая реакции Ван ден Берга, которые используют для определения свободной и связанной фракций билирубина. Однако помимо колориметрического метода, основанного на реакции Ван ден Берга, фракции билирубина можно определять и спектрометрическим способом, базирующемся на обнаружении характерных абсорбционных полос при 450 нм, и другими методами. Кроме того, никто почему-то до сих пор не обратил внимания на несоответствие смысловых значений терминов «свободный - непрямой» и «связанный - прямой».

Выдающийся клиницист и ученый В.Х. Василенко утверждал: «Точная терминология (claritas defitionis) характеризует уровень науки и безусловно необходима для взаимопонимания», а «отсутствие точной терминологии недостойно науки».

Эти различные по тяжести состояния характеризуются желтухой из-за нарушения выделения печенью желчного пигмента билирубина. В отличие от гепатитов и цирроза, гепатозы имеют невоспалительный характер, и не сопровождаются структурными изменениями печени.

Пигментные гепатозы – это врожденные, генетически наследуемые заболевания. При этом вовсе не обязательно, чтобы гепатоз проявлялся у кого-либо из родителей. Нарушения могут возникать на любом этапе обмена билирубина:

Захват этого пигмента печеночными клетками (гепатоцитами) из крови;
Связывание(конъюгация) билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоцитах;
Выделение связанного билирубина из гепатоцитов в составе желчи.

Разновидности

Различные клинические разновидности (синдромы) врожденных гепатозов носят имена медиков-ученых, впервые описавших их:

Синдром Жильбера . Данный гепатоз характеризуется нарушением захвата и внутрипеченочной конъюгации билирубина из-за отсутствия специфических ферментов. Поэтому билирубин в крови повышается за счет непрямой или свободной фракции. В редких случаях повышению непрямого билирубина способствует гемолиз (разрушение эритроцитов) при синдроме Жильбера. Несмотря на то, что данное заболевание является врожденным, чаще всего оно заявляет о себе в юношеском или в молодом возрасте. Патология характеризуется желтушностью кожи и склер после провоцирующих факторов – погрешности в питании, употреблении алкоголя, стрессов, физических нагрузок. Прогноз для жизни благоприятный. Трудоспособность тоже не страдает. Более того, во многих случаях с увеличением возраста эпизоды появления желтухи урежаются или даже вовсе исчезают.
Синдром Дабина-Джонсона . Здесь отсутствует специфический белок, ответственный за транспорт уже связанного билирубина из гепатоцитов в желчны капилляры. Поэтому повышается прямой билирубин, связанный с глюкуроновой кислотой. Заболевание чаще всего проявляется в молодом возрасте, реже – при рождении. Страдают преимущественно мужчины.Повышение билирубина сопровождается общей слабостью, печеночной коликой, пищеварительными расстройствами – снижением аппетита, диареей. Вместе с тем, прогноз благоприятный. Средняя продолжительность жизни не снижается.
Синдром Криглера-Найяра . Причины – полное (1 тип) или частичное (2 тип) отсутствие фермента глюкуронилтрансферазы, ответственной за конъюгацию билирубина с глюкуроновой кислотой.В отличие от предыдущих двух синдромов, протекает злокачественно, особенно 1 тип. Болезнь проявляется желтухой уже в первые часы после рождения. Находящийся в крови в больших количествах (в десятки раз выше нормы) свободный билирубин токсически действует на головной мозг. Это приводит к тяжелым психоневрологическим расстройствам: мозговым параличам, отставанию в умственном и в физическом развитии.Данные расстройства при 1 типе служат причинами гибели в раннем детстве. 2 тип может проявляться позже, в подростковом возрасте, но тоже протекает тяжело, хотя и с большей продолжительностью жизни.

Диагностика и лечение

Доброкачественные гепатозы по своему клиническому течению схожи с гепатитами, желчекаменной болезнью, циррозами, которые тоже могут протекать с желтухой. Разрешить сомнения помогает биохимический анализ крови.

При гепатозах билирубин и его фракции повышены, но нет активности внутриклеточных ферментов-трансаминаз – гепатоциты ведь не разрушаются. Для установления истины проводят инструментальную диагностику: УЗИ, компьютерную томографию и сцинтиграфию (рентгенографию после введения радиоактивных изотопов) печени.

Лечение гепатозов в момент обострения предусматривает прием пищеварительных ферментов и гепатопротекторов в сочетании со щадящей диетой, исключающей алкоголь, жирную, жареную и кислую пищу.

При синдроме Жильбера для борьбы с желтухой применяют снотворное средство Фенобарбитал и препараты, его включающие (Корвалол, Валокордин).

Механизм устранения желтухи в данном случае не совсем ясен, но эффект этих лекарств доказан на практике. При синдроме Криглера-Найяра показана трансплантация печени, переливание или очищение крови (гемосорбция). Но возможности этих методов ограничены из-за тяжелого общего состояния таких пациентов.

Дорогие посетители сайта Фармамир. Статья не является медицинским советом и не может служить заменой консультации с врачом.

Вопрос: Наследственные пигментные гепатозы. Дифференциально-диагностические критерии.

Пигментные гепатозы - это группа наследственно обусловленных заболеваний. Причина пигментных гепатозов дефект одного из ферментов, участующих во внутрипеченочном обмене билирубина. В результате этого нарушается один из процессов переработки билирубина и возникает желтуха. К наследственным пигментным гепатозам относятся:

Синдром Жильбера;

Синдром Криглера-Найяра;

Синдром Дабин-Джонсона;

Синдром Ротора;

Синдром Жильбера - семейная желтуха, обусловленная неконъюгированной, негемолитической гипербилирубинемией вследствие недостаточности фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) печени.

Синдром Жильбера относится к заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования. Генетический субстрат болезни состоит в наличии дополнительного динуклеотида на промоторном участке ТАТАА гена UGT1A1, расположенного на 2-й хромосоме

В большинстве случаев клиническая симптоматика синдрома Жильбера развивается у пациентов в возрасте 12-30 лет.

Синдрома Жильбера проявляется эпизодами желтухи, которые возникают спонтанно и самостоятельно разрешаются. Эти эпизоды могут провоцироваться дегидратацией, приемом алкоголя, голоданием, менструациями (у женщин), стрессовыми ситуациями, повышенными физическими нагрузками, интеркуррентными инфекциями. Больные жалуются на усталость и чувство дискомфорта в брюшной полости.

Течение заболевания волнообразное. Характерна триада клинических проявлений :

Желтуха. Интенсивность желтухи различная: от легкой иктеричности склер до резко выраженной желтухи кожи и слизистых оболочек.

Ксантелазмы век.

Периодичность симптомов. Эпизоды желтухи у пациентов (без гемолиза и хронических заболеваний печени) возникают спонтанно и самостоятельно разрешаются.

Уровень билирубина в сыворотке крови при этом может возрастать до 6 мг/дл (102,6 мкмоль/л). Однако у многих пациентов этот показатель не превышает 3 мг/дл (51,3 мкмоль/л). Содержание прямого билирубина составляет менее 20%. В 30% случаев уровень билирубина остается в пределах нормальных значений.

Диагностика синдрома Жильбера основана на данных семейного анамнеза, клинических проявлениях, результатах лабораторных методов исследований (общий, биохимический анализы крови, провокационные тесты).

Для лечения обострений заболевания применяются препараты (фенобарбитал, зиксорин), приводящие к индукции активности фермента УДФГТ, участвующего в процессе конъюгации билирубина.

Синдром Криглера-Найяра - семейная желтуха, обусловленная неконъюгированной, негемолитической гипербилирубинемией.

Генетическим субстратом синдрома Криглера-Найяра являются мутации гена UGT1A1, кодирующего фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ) печени. Наиболее распространенной является мутация Gly71Arg. Она обнаруживается примерно у 20% населения Азиатского региона. Результатом этих мутаций является или полное отсутствие фермента (синдром I типа) или снижение его активности (синдром II типа).

Существуют два варианта синдрома Криглера-Найяра: I и II типа :

1. Синдром Криглера-Найяра I типа.

Синдром I типа был описан в 1952 г. американскими педиатрами J. F. Crigler и V. A. Najjar.
При синдроме I типа генетический дефект проявляется полным отсутствием УДФГТ.
Проявляется неонатальной неконъюгированной гипербилирубинемией - уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови уже при рождении может достигать 50 мг/дл (855 мкмоль/л). Это приводит к появлению тяжелой желтухи в первые часы жизни ребенка, и билирубиновой энцефалопатией, которая является причиной инвалидизации больного.
Терапия фенобарбиталом неэффективна.
В редких случаях пациенты с синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста. Смерть пациентов при синдроме I типа обусловлена развитием билирубиновой энцефалопатии и наступает в течение первых 2 лет жизни.

2. Синдром Криглера-Найяра II типа.

1. Синдром II типа известен с 1962 г.

2. При синдроме Криглера-Найяра II типа генетический дефект проявляется снижение активности фермента УДФГТ.

3. Синдром II типа может манифестировать в первые месяцы жизни. У многих пациентов с синдромом Криглера-Найяра II типа желтуха появляется только в подростковом возрасте, или клинические проявления заболевания отсутствуют. В редких случаях (при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса) может возникать билирубиновая энцефалопатия.

4. При этом варианте течения заболевания отмечаются более низкие уровни билирубина сыворотки. У больных с синдромом II типа уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови может достигать 20 мг/дл (342 мкмоль/л). После лечения фенобарбиталом, который стимулирует активность УДФГТ, уровень билирубина сыворотки крови может снижаться на 25%.

5. Продолжительность жизни больных с синдромом II типа выше, чем у пациентов с синдромом I типа.

Диагностика синдрома основана на определении уровня неконъюгированного билирубина в сыворотке крови (при синдроме I типа сразу после рождения содержание неконъюгированного билирубина может составлять 342-855 мкмоль/л; в сыворотке крови отсутствует конъюгированная фракция билирубина), (при синдроме II типа уровень неконъюгированного билирубина составляет 102,6-342 мкмоль/л).

Пациентам с синдромами Криглера-Найяра обоих типов проводятся сеансы фототерапии. Больным с синдромом I типа также вводится плазма, производятся обменные переливания крови. Трансплантация печени улучшает прогноз заболевания. Для лечения синдрома II типа применяются препараты, стимулирующие активность УДФГТ (фенобарбитал).

Синдром Дабина-Джонсона - наследственный пигментный гепатоз, обусловленный нарушением транспорта билирубина из гепатоцитов в желчь.

Синдром Дабина-Джонсона имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Генетический дефект заключается в появлении мутации гена, детерминирующего протеин, который является канальцевым транспортером органических анионов (cMOAT). В результате гепатобилиарный транспорт билирубина и органических анионов нарушается.

В гепатоцитах печени накапливается темно-коричневый пигмент, содержащий меланиноподобный компонент, что связано с нарушением экскреции метаболитов эпинефрина (тирозина, триптофана, фенилаланина). Пигмент располагается в лизосомах гепатоцитов (как и липофусцин) преимущественно в центре долек. Печень приобретает темный цвет ("шоколадная печень").

Заболевание проявляется эпизодами желтухи, конъгированной гипербилирубинемией и билирубинурией.

Диагностика синдрома Дабина-Джонсона основана на выявлении в крови конъюгированной и неконъюгированной гипербилирубинемии (общий билирубин - 5 мг/дл или 85,5 мкмоль/л), в моче - билирубинурии.

Патогенетическая терапия не разработана. Важно исключить потребление алкоголя. Пациенты должны быть информированы о том, что беременность, интеркуррентные инфекции и применение оральных контрацептивов могут усилить желтуху.

Синдром Ротора - доброкачественная семейная хроническая конъюгированная гипербилирубинемия, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу.

Заболевание манифестирует в детском возрасте и проявляется нерезко выраженной желтухой.

Диагностика синдрома Ротора основана на выявлении в крови конъюгированной и неконъюгированной гипербилирубинемии (общий билирубин - 5 мг/дл или 85,5 мкмоль/л), в моче - билирубинурии.

Лечение не разработано. Прогноз благоприятный.

Гепатозы пигментные – группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением обмена билирубина, что приводит к желтушности кожных покровов при отсутствии выраженных изменений в структуре и функциях печени.

О гепатозе

Проблемы в обмене билирубина связаны с нарушением захвата и переноса свободного билирубина из плазмы в клетки печени или нарушением его связывания с глюкуроновой кислотой. Основные пигментные гепатозы – это синдром Криглера-Найяра, синдром Жильбера, синдром Дубина-Джонсона и Ротора. Основной признак гепатоза – желтушность кожных покровов и склер разной интенсивности. Самочувствие у носителей гепатоза чаще всего нормальное. Желтуха и гипербилирубинемия (повышение уровня билирубина в крови) нарастают при эмоциональном стрессе, физическом напряжении, острых инфекционных процессах, нередко после употребления алкогольных напитков. При этом возможны астенический синдром (слабость, головокружение, повышенная утомляемость), вегетативные расстройства (нарушение сна, потливость), диспептические явления (отсутствие аппетита, тошнота) и др. Иногда наблюдаются тупые боли и чувство тяжести в правом подреберье. Печень и селезенка не увеличены.

Лечение гепатоза

Чаще всего специального лечения гепатоза не требуется. Достаточно ограничить физические и нервные перегрузки пациента и предупредить воздействие таких провоцирующих факторов, как алкоголь, некоторые лекарственные средства. Жестких ограничений по питанию нет, однако в период усиления симптомов рекомендована щадящая диета (см. диета № 5). В отдельных случаях назначаются препараты, содержащие фенобарбитал.