Гексаметилентетрамин фармакопея. Гексаметилентетрамин. Характеристика вещества Метенамин
C6H12N4 Мол. м. 140,19
Свойства. Бесцветный кристаллический порошок сначала жгуче-сладкого, а затем горьковатого вкуса, без запаха. Хорошо растворяется в воде и слабых кислотах. В эфире растворим мало; растворим в спирте (1:10) и в хлороформе (0,8:10). При нагревании до 263 °С улетучивается, не плавясь.
Технические требования. Содержание C6H12N4 в продукте не менее 99,5%; количество остатка после прокаливания не более 0,03%, влаги не более 0,5%.
Применение. Дезинфицирующее средство при заболевании мочевых путей.
Определение гексаметилентетрамина по ГФХ
В основе определения лежит реакция кислотного гидролиза.
По количеству кислоты, затраченной на образование аммонийной соли, рассчитывают содержание гексаметилентетрамина.
Ход анализа. Точную навеску препарата (около 0,12 г) растворяют в конической колбе в 10 мл воды, добавляют 50 мл 0,1 н. раствора серной кислоты, смесь медленно кипятят в течение 30 мин и охлаждают. К охлажденной жидкости прибавляют 2 капли раствора метилового красного и избыток серной кислоты оттитровывают 0,1 н. раствором едкого натра до желтого окрашивания. Параллельно проводят контрольный опыт. Процентное содержание гексаметилентетрамина (X) вычисляют по формуле:
где V1 - количество едкого натра, пошедшее на титрование в контрольном опыте, мл; V2- количество едкого натра, пошедшее на титрование в основном опыте, мл; 0,003505 - количество C6H12N4, соответствующее 1 мл 0,1 н. раствора серной кислоты, г; а - навеска, г.
Гексаметилентетрамин. Уротропин Hexamethylentetraminum
Гексаметилентетрамин представляет собой продукт взаимо-действия раствора формальдегида с аммиаком. Впервые его получил А. М. Бутлеров (1860), но только 35 лет спустя после открытия он стал применяться в медицине. Сырьем для полу-
чения гексаметилентетрамина служит 40% раствор формальде-гида в воде и аммиачная вода. К раствору формальдегида до-бавляют 25% аммиачную воду, смесь перемешивают и поддер-живают температуру в пределах 40-50 °С.
После окончания реакции среда реакционной смеси должна «быть щелочной и должен ощущаться запах аммиака. К смеси добавляют активированный уголь, фильтруют ее, фильтрат вы-паривают в вакууме до кашицеобразной массы. При охлажде-нии выкристаллизовываются кристаллы гексаметилентетрами-на. Их отсасывают, промывают и сушат при температуре 30- 35 °С. Полученный гексаметилентетрамин перекристаллизовыва-ют из спирта.
Гексаметилентетрамин - белый кристаллический порошок, весьма гигроскопичный. Запаха не имеет. Вкус жгучий, вначале.сладкий, затем горьковатый. Препарат хорошо растворим в во-де и спирте, растворим в хлороформе, почти нерастворим в эфи-ре. Водные растворы гексаметилентетрамина обладают слабо-щелочной реакцией. При нагревании улетучиваются не плавясь. При нагревании водных растворов гексаметилентетрамина он гидролизуется с образованием формальдегида и аммиака.
В кислой среде гексаметилентетрамин разлагается с выде-лением формальдегида. При добавлении к реакционной смеси раствора щелочи ощущается запах аммиака.
Эта реакция приводится ГФ X как реакция подлинности на.гексаметилентетрамин.
При нагревании с салициловой кислотой в присутствии кон-центрированной серной кислоты образуется фиолетово-красное «окрашивание.
Реакция основана на выделении формальдегида, который с «салициловой кислотой в присутствии серной образует аурино--вый краситель (см. реакции подлинности Solutio Forma ldehydi)
Гексаметилентетрамин является однокислотным основанием,
третичный азот придает ему основные свойства, поэтому с кис-лотами он образует двойные соли, например гидрохлорид гек-саметилентетрамина (СШЬ^-НС!. Наличие третичного азо-та, как у алкалоидов, обусловливает также образование пикра-тов (желтый осадок), тетрайодидов (СН 2)в^-14 и других про-дуктов реакций. Гексаметилентетрамин обладает способностью давать комплексные соединения с солями серебра, кальция и фосгеном.
В отношении доброкачественности препарата ГФ X требует отсутствия органических примесей и примесей солей аммония (не должно появляться желтого окрашивания от добавления к раствору препарата при нагревании реактива Несслера), при-месей параформа (помутнение раствора от добавления реакти-ва Несслера при нагревании). Допускаются примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов в пределах соответствующих эта-лонов.
Количественное содержание препарата можно определить методом нейтрализации. Навеску препарата нагревают с опре-деленным количеством титрованного раствора серной кислоты, после охлаждения смеси избыток кислоты оттитровывают ще-лочью по метиловому красному. Параллельно в тех же услови-ях проводят контрольный опыт (фармакопейный метод).
Гексаметилентетрамин как основание может титроваться кислотой по смешанному индикатору (метиленовая синь и ме-тиловый оранжевый) до перехода окраски из зеленой в сине-фиолетовую.
Этот метод менее точен, чем первый, но в экспресс-анализе лекарственных смесей им довольно широко пользуются.
Гексаметилентетрамин применяется как дезинфицирующее средство. Его действие основано на образовании формальдеги-да в кислой среде, который и оказывает дезинфицирующее дей-ствие. Применяется при заболевании мочевых путей. Следует учитывать при этом, что, если моча не имеет кислой реакции, препарат неэффективен, так как расщепления его на формаль-дегид не произойдет. Наряду с антисептическим действием гек-саметилентетрамин проявляет в некоторой степени и противо-«одагрическое действие, поэтому его применяют также при ревматизме.
Гексаметилентетрамин находит широкое применение и в качестве противогриппозного средства. Препарат назначают внутрь в порошках и таблетках и внутривенно в виде 40% раствора.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г, а также в ампулах по 5-10 мл 40% раствора. Хранить следует в хо-рошо закупоренных банках.
Метенамин (гексаметилентетрамин) Метенамин
Formalinum
Solutio Formaldehydi
Раствор формальдегида Раствор Формальдегида
Общая характеристика группы
Лекция № 17
Тема «Альдегиды и их производные»
1) Общая характеристика группы
2) Раствор формальдегида
3) Метенамин (гексаметилентетрамин)
Альдегиды представляют собой производные углеводородов с общей формулой R ─С ═O
Н Физические свойства альдегидов зависят от химического строения. Низкомолекулярные альдегиды – газообразные вещества, хорошо растворимы в воде, спирте, эфире. Имеют резкий запах. Увеличение числа углеродных атомов приводит к образованию альдегидов, которые представляют собой жидкости или твердые вещества. Имеют приятный цветочный запах.
Поляризованная двойная связь в альдегидной группе обуславливает активные восстановительные свойства, поэтому для альдегидов характерны реакции окисления, которые проводят с аммиачным раствором серебра нитрата, жидкостью Фелинга, с раствором йода и другими окислителями. Для альдегидов характерны реакции присоединения, конденсации, полимеризации.
В медицинской практике применяют раствор формальдегида, метенамин.
Получение . При окислении метанола.
CH 3 OH + O 2 → HCOH + 2 H 2 O
Описание. Прозрачная бесцветная жидкость со своеобразным острым запахом. Легко растворим в воде, спирте.
Реакции подлинности
1.Реакции окисления 1.1.Реакция серебряного зеркала(с реактивом Толленса- аммиачный раствор серебра нитрата)
2AgNO 3 +2 NH 4 OH→Ag 2 O +2 NH 4 NO 3 + H 2 O
HCOH + Ag 2 O →2Ag + HCOOH
1.2 Реакция с реактивом Нейслера – черный осадок
HCOH +K 2 [ HgJ 4 ] + 3KOH→ Hg +4 KJ +3 H 2 O + HCOOK
2. Реакция конденсации и окисления - образования ауринового красителя. Реакцию проводят с салициловой кислотой в присутствии концентрированной. серной при слабом нагревании, появляется красное окрашивание.
Количественное определение.
Метод йодометрии обратное титрование.
Метод основан на реакции окислении формальдегида стандартным раствором йода в щелочной среде. Избыток йода оттитровывают стандартным раствором натрия тиосульфата. Индикатор раствор крахмала.
HCOH + J 2 +3 NaOH→ HCOONa +2NaJ+ 2H 2 O
J 2 +2Na 2 S 2 O 3 → 2NaJ + Na 2 S 4 O 6
Применение . Обладает в слабых растворах антисептическим свойством.
Раствор формальдегида 37% свертывает белок.
Хранение . Хранят при температуре не ниже + 9 градусов. При более низкой температуре формальдегид переходит в параформ- вещество белого цвета,
не обладает свойствами формальдегида
(CH 2) 6 N 4
Получение. К раствору формальдегида прибавляют 25% раствор аммиака, смесь перемешивают и поддерживают температуру в пределах 40-50 0 С.
К смеси добавляют активированный уголь, фильтруют ее, фильтрат выпаривают в вакууме до кашицеобразной массы. При охлаждении выкристаллизовываются кристаллы метенамина.
6HCOH+ 4NH 3 → (CH 2) 6 N 4 +6H 2 O
Описание .
Белый кристаллический порошок, гигроскопичен. без запаха, жгучего вкуса, вначале сладкий,затем горьковатый. Растворим в воде, спирте, хлороформе. Водные растворы обладают слабо- щелочной реакции.
Реакции подлинности
1.Водные растворы особенно при нагревании легко гидролизуются с образованием формальдегида и аммиака.
(CH 2) 6 N 4 +6 H 2 O → 4NH 3 + 6HCOH
2. Реакция кислотного гидролиза. При нагревании с раствором серной кислоты появляется запах формальдегида.
При добавлении к полученной смеси раствора гидроксида натрия 30% и при дальнейшем нагревании выделяется аммиак.
(NH 4) 2 SO 4 + 2NaOH→2NH 3 + Na 2 SO 4 + 2H 2 O
3.На наличия третичного азота.
А) С раствором йода в кислой среде формальдегид образует тетрайод- бурого цвета.
(CH 2) 6 N 4 + 2I 2 → (CH 2) 6 N 4 ∙I 4 ↓
Б) С раствором серебра нитрата образует комплексную соль в виде белого осадка.
2(CH 2) 6 N 4 + 3AgNO 3 →2(CH 2) 6 N 4 ∙ 3AgNO 3 ↓
В) С раствором кальция хлорида образует комплексную соль в виде белого осадка.
(CH 2) 6 N 4 +CaCI 2 →(CH 2) 6 N 4 ∙CaCI 2 ↓
Количественное определение.
1.Метод нейтрализации обратное титрование.
Навеску препарата нагревают с определенным объемом стандартного раствора серной кислоты. Избыток кислоты оттитровывают стандартным раствором NaOH с индикатором метиловым красным.
(CH 2) 6 N 4 +2H 2 SO 4 + 6H 2 O →6 HCOH +2(NH 4) 2 SO 4
H 2 SO 4 +2NaOH→Na 2 SO 4 +2H 2 O
2. Метод ацидиметрии. Гексаметилентетрамин(метенамин) ввиду наличия в его молекуле третичного атома азота имеет щелочную реакцию, поэтому его можно титровать как одноосновное основание стандартным раствором кислоты хлористоводородной. В качестве индикатора применяют смесь метилового оранжевого и метиленовую синь. Титрование ведут от зеленого окрашивания до фиолетового.
(CH 2) 6 N 4 + HCI → (CH 2) 6 N 4 ∙ HCI
Применение . Применяют как антисептическое средство, при заболеваниях мочевых путей. Его действие основано на образовании формальдегида в кислой среде, назначают внутрь по 0,5-1,0 и внутривенно 5-10мл 40% раствора. Назначают при подагре и ревматизме.
Хранение . Хранят в хорошо укупоренной таре, учитывая его способность возгоняться и гидролизоваться во влажной атмосфере.
Контрольные вопросы для закрепления:
1.Какая функциональная группа характерна для молекулы альдегидов?
2.Какими свойствами в химическом отношении обладают альдегиды?
3. Можно ли стерилизовать растворы метенамина?
Обязательная:
1. Глущенко Н.Н., Плетнева Т.В., Попков В.А. Фармацевтическая химия. М.: Академия, 2004.- 384 с. с. 178-182
2. Государственная фармакопея Российской Федерации/ Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008.-704с.:ил.
Дополнительная:
1. Государственная фармакопея 11 изд., вып. 1-М: Медицина, 1987. - 336 с.
2. Государственная фармакопея 11 изд., вып. 2-М: Медицина, 1989. - 400 с.
3. Беликов В. Г.Фармацевтическая химия. – 3-е изд., М., МЕДпресс-информ- 2009. 616 с: ил.
Электронные ресурсы:
1. Фармацевтическая библиотека [Электронный ресурс].
URL:http://pharmchemlib.ucoz.ru/load/farmacevticheskaja_biblioteka/farmacevticheskaja_tekhnologija/9
2. Фармацевтические рефератики - Фармацевтический образовательный портал [Электронный ресурс]. URL: http://pharm-eferatiki.ru/pharmtechnology/
3. Компьютерное сопровождение лекции. Диск 1СD-RW.
Брутто-формула
C 6 H 12 N 4Фармакологическая группа вещества Метенамин
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
100-97-0Характеристика вещества Метенамин
Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок жгучего и сладкого, а затем горького вкуса, без запаха. Легко растворим в воде и спирте. При нагревании улетучивается, не разлагаясь. Горит бесцветным пламенем. Водные растворы имеют щелочную реакцию.
Фармакология
Фармакологическое действие - противомикробное .Активен в отношении большинства микроорганизмов, вызывающих заболевания мочевыводящих путей. Оказывает дозозависимый бактерицидный или бактериостатический эффект. Является пролекарством — после расщепления в кислой моче высвобождается формальдегид, денатурирующий белковые структуры микробов. Быстро и полностью всасывается в ЖКТ . Биодоступность — 30-60%. С белками плазмы крови практически не связывается. Попадает в мочу посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. C max в моче отмечается через 2 ч. T 1/2 — 4,3 ч. Экскретируется почками, 90% выводится в течение 24 ч.
Применение вещества Метенамин
Инфекции мочевыводящих путей: цистит, пиелит.
Противопоказания
Гиперчувствительность, дегидратация организма, печеночная и/или почечная недостаточность, беременность, период лактации, детский возраст до 6 лет.
Ограничения к применению
Замедление AV проводимости.
Побочные действия вещества Метенамин
Со стороны органов ЖКТ : тошнота, рвота, диарея, боль в животе.
Со стороны мочеполовой системы: альбуминемия, гематурия, кристаллурия.
Аллергические реакции: кожные высыпания и зуд.
Прочие: покраснение и болезненность в месте введения.
Взаимодействие
Препараты, ощелачивающие мочу (антациды, ингибиторы карбоангидразы, натрия гидрокарбонат, цитраты, тиазидные диуретики), снижают эффективность.
Метенамин оказывает бактерицидный или бактериостатический эффект в зависимости от дозы. Метенамин активен в отношении многих микроорганизмов, которые вызывают патологию мочевыводящих путей (Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Staphylococcus saprophyticus., Enterococcus spp.). Метенамин является пролекарством, которое расщепляется в кислой моче с образованием формальдегида, который денатурирует белковые структуры микроорганизмов. В организме расщепление метенамина происходит в почках, а также в очаге воспаления, так как развитие воспаления сопровождается изменением реакции среды в кислую сторону. Микроорганизмы, которые увеличивают рН мочи (Proteus mirabilis и некоторые штаммы Enterobacter и Pseudomonas) могут снижать эффективность метенамина.
Метенамин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность метенамина составляет 30 - 60%. Метенамин почти не связывается с плазменными белками. Посредством канальцевой секреции и клубочковой фильтрации метенамин попадает в мочу. В моче максимальная концентрация метенамина отмечается через 2 часа. Период полувыведения составляет 4,3 часа, выводится почками, в течение суток выводится 90%.
Показания
Инфекции мочевыводящих путей (пиелит, цистит); профилактика инфекционно-воспалительных осложнений со стороны мочевыводящих путей после эндоурологических манипуляций (бужирование уретры, цистоскопия, катетеризация мочевого пузыря).
Способ применения метенамина и дозы
Метенамин принимается внутрь, вводится внутривенно, используется наружно (в составе комбинированных препаратов). Внутрь: 2 раза в сутки по 0,1 - 1 г. Внутривенно: 2 - 4 г (5 - 10 мл 40% раствора). Курс терапии устанавливается индивидуально. Для профилактики инфекционно-воспалительных осложнений вводится однократно перед эндоурологической манипуляцией.
Лечение метенамином прекращают при нарушении функции почек, появлении протеинурии или/и гематурии.
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность, почечная или/и печеночная недостаточность, дегидратация организма, период лактации, беременность, детский возраст до 6 лет (безопасность не установлена).
Ограничения к применению
Замедление атриовентрикулярной проводимости.
Применение при беременности и кормлении грудью
Использование метенамина противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания. На время терапии метенамином необходимо прекратить кормление грудью.
Побочные действия метенамина
Пищеварительная система:
тошнота, диарея, рвота, боль в животе, диспептические явления.
Мочеполовая система:
гематурия, альбуминемия, кристаллурия, учащенное мочеиспускание, поражение паренхимы почек.
Аллергические реакции:
зуд, кожные высыпания.
Прочие:
болезненность и покраснение в месте введения.
Взаимодействие метенамина с другими веществами
Лекарственные средства, которые ощелачивают мочу (ингибиторы карбоангидразы, антациды, натрия гидрокарбонат, тиазидные диуретики, цитраты и другие), снижают эффективность метенамина.
Метенамин при совместном использовании с сульфадимидином повышает риск развития кристаллурии.
Метенамин закисляет мочу и при совместном использовании с ко-тримоксазолом (сульфаметоксазол + триметоприм) увеличивает риск развития кристаллурии; не рекомендуется сочетанное применение.
Передозировка
Нет данных.
Торговые названия препаратов с действующим веществом метенамин
Комбинированные препараты:
Борная кислота + Метенамин + Тальк + Натрия тетраборат + Салициловая кислота + Свинца ацетат + Формальдегид + Цинка оксид: Теймурова паста.