Препарат: АЗИДОТИМИДИН (AZIDOTIMIDIN)

Активное вещество: zidovudine
Код АТХ: J05AF01
КФГ: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ
Рег. номер: Р №003924/01
Дата регистрации: 09.06.10
Владелец рег. удост.: БИОФАРМА (Россия)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.
100 шт. - банки темного стекла (1) - пачки картонные.
100 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.
200 шт. - банки темного стекла (1) - пачки картонные.
200 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, аналог тимидина. Активен в отношении ВИЧ. После проникновения в клетку зидовудин последовательно метаболизируется до зидовудина трифосфата, который конкурирует с природным субстратом тимидинтрифосфатом за встраивание в цепи вирусной РНК-зависимой ДНК-полимеразы (обратная транскриптаза), подавляя тем самым репликацию и рост вирусной ДНК. Способность зидовудина ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в 100-300 раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

После приема внутрь быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Проникает через ГЭБ, плацентарный барьер. Связывание с белками плазмы - 30-38%. Метаболизируется в печени.

T 1/2 после приема внутрь и в/в введения - 1 ч. Выводится с мочой: 14-18% - в неизмененном виде, 60-74% - в виде метаболитов.

ПОКАЗАНИЯ

ВИЧ-инфекция (у взрослых и детей старше 3 мес): первичные проявления (стадия 2Б, 2В по классификации В.И. Покровского) при снижении содержания CD4 лимфоцитов ниже 400-500/мкл, стадия инкубации (стадия 1), стадия вторичных заболеваний (3А, 3Б, 3В), стадия острой инфекции (2А), дети без симптомов болезни, имеющие значительное снижение иммунного статуса. Профилактика профессионального заражения лиц, получивших уколы и порезы при работе с загрязненным ВИЧ материалом, и трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

Устанавливается индивидуально и зависит от стадии заболевания, степени сохранности резервов костного мозга, массы тела больного, реакции на лечение.

Для приема внутрь взрослым - 500-600 мг/сут, кратность приема - 2-5 раз/сут; детям в возрасте от 3 мес до 12 лет - 360-720 мг/м 2 /сут в 4 приема.

В/в взрослым - по 1-2 мг/кг каждые 4 ч; детям - по 120 мг/м 2 каждые 6 ч.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Со стороны системы кроветворения: миелосупрессия, анемия, нейтропения, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга, апластическая или гемолитическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, дисфагия, анорексия, извращение вкуса, боль в животе, диарея, метеоризм, вздутие живота, пигментация или изъязвление слизистой оболочки полости рта, гепатит, гепатомегалия со стеатозом, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов, панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, бессонница, сонливость, слабость, вялость, снижение умственной работоспособности, тремор, судороги; тревога, депрессия, спутанность сознания, мания.

Со стороны органов чувств: макулярный отек, амблиопия, фотофобия, вертиго, потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, ринит, синусит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, обморок.

Со стороны мочевыделительной системы: учащенное или затрудненное мочеиспускание, гиперкреатининемия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: лактацидоз, гинекомастия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия, спазм мышц, миозит, рабдомиолиз, повышение активности КФК, ЛДГ.

Дерматологические реакции: пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение, синдром Стивенса-Джонсона, токсических эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, анафилактические реакции.

Прочие: недомогание, боль в спине и груди, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром различной локализации, озноб, развитие вторичной инфекции, перераспределение жировой ткани.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Нейтропения (число нейтрофилов менее 750/мкл), уровень гемоглобина ниже 7.5 г/дл, повышенная чувствительность к зидовудину, одновременный прием со ставудином, доксорубицином, другими лекарственными средствами, снижающими противовирусную активность зидовудина.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Установлено, что зидовудин проникает через плацентарный барьер.

Неизвестно, выделяется ли зидовудин с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

С особой осторожностью применяют при почечной и печеночной недостаточности, а также у пациентов пожилого возраста, в этих случаях рекомендуется коррекция режима дозирования в зависимости от динамики концентрации зидовудина в крови.

В период лечения необходимо систематически проводить исследования функции печени и периферической крови (в первые 3 месяца лечения - каждые 2 недели; затем не реже 1 раза в месяц). Лечение следует прекратить, если уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл и/или число нейтрофилов менее 750/мкл. После восстановления этих показателей (обычно после 2-недельного перерыва) лечение можно возобновить.

Следует прервать лечение при нарастающей гепатомегалии, быстром увеличении активности печеночных трансаминаз и развитии лактацидоза.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Препараты, метаболизирующиеся в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, индометацин, кетопрофен, кодеин, морфин, оксазепам, лоразепам, циметидин, сульфаниламиды), могут теоретически конкурировать с зидовудином за метаболизм и снижать его клиренс. Поэтому при одновременном применении повышается риск развития токсического действия зидовудина или взаимодействующих с ним препаратов.

При одновременном применении с дапсоном, пентамидином, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином увеличивается риск развития токсического действия

При одновременном применении с рибавирином установлен антагонизм в отношении противовирусного действия.

Активное вещество: зидовудина 0,1.

Вспомогательное вещество:сахар молочный, крахмал картофельный, МКЦ, магния стеарат или кальция стеарат; в пластиковых банках по 100 или 200 шт.

Фармакодинамика.Противовирусный препарат с высокой активностью против ретровирусов, в том числе и вируса иммунодефицита человека. Препарат избирательно ингибирует репликацию вирусной ДНК за счет конкурентной блокады обратной транскриптазы. Попадая в клетку (как в инфицированную, так и в интактную), зидовудин при участии, соответственно, клеточных тимидин-киназы, тимидилаткиназы и неспецифической киназы фосфорилируется с образованием моно-, ди - и трифосфатного соединения. Зидовудин-трифосфат действует одновременно как ингибитор и, в то же время, как субстрат для действия реверсивной транскриптазы вируса. Данный фермент опосредует образование ДНК на матрице вирусной РНК. Зидовудин-трифосфат, имеющий структурное сходство с тимидином-трифосфатом, конкурирует с ним за связь с ферментом, встраивается в провирус и, тем самым, блокирует дальнейшее наращивание цепи вирусной ДНК и, таким образом, делает невозможным синтез вирусной ДНК. Прием зидовудина способствует увеличению количества Т4 клеток (показателей иммунного статуса) за счет чего увеличивается способность организма сопротивляться инфекции.

Фармакокинетика.Фармакокинетические параметры зидовудина у детей старше 3 месяцев и у взрослых во многом схожи. Абсорбция высокая. Биодоступность как у взрослых, так и у детей - 60-70%. Зидовудин проникает через гематоэнцефалический барьер, концентрация его в спинномозговой жидкости составляет 50% от уровня в плазме. Связь с белками плазмы - 34-38%. Пиковый уровень препарата отмечается через 0.5 ч после приема внутрь. При назначении 200 мг зидовудина каждые 4 ч равновесная С max составляет 1.5, а C min - 0.1 мкг/мл плазмы, при внутривенном введении 5 мг/кг каждые 4 ч - соответственно, 1.9 и 0.1 мкг/мл. Т1/2 - 1-2 ч - практически не зависит от величины принятой дозы. Почечный клиренс зидовудина (27.1 мл/мин/кг) превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о наличии выраженной канальцевой секреции. У детей Т1/2 составляет 1.5 ч, клиренс - 30.9 мл/мин/кг. В печени у детей и у взрослых происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит - 5 глюкуронилазидотимидин имеет Т1/2 около 1 ч, экскретируется почками и не обладает противовирусной активностью. Экскреция почками около 30% в неизменном виде, 50-80% в виде глюкуронидов. При длительном приеме препарата не наблюдается кумуляции препарата как при внутривенном, так и при оральном применении. У больных с почечной недостаточностью не отмечается заметного повышения содержания зидовудина в плазме крови. При возможно накопление метаболитов (конъюгатов с глюкуроновой кислотой), что повышает риск проявления токсического действия. У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью возможна кумуляция зидовудина вследствие снижения интенсивности связывания препарата с глюкуроновой кислотой.

ВИЧ-инфекции в стадии вторичных заболеваний (стадии 3А, 3Б, 3В по классификации В.И.Покровского), в стадиях острой инфекции (стадии 2А) и и первичных проявлений (стадии 2Б, 2В) при снижении уровня СД4 лимфоцитов ниже 400-500 в мм, а так же в стадии инкубации (стадия 1). Профилактика профессионального заражения лиц, получивших уколы и при работе с загрязненным ВИЧ материалом.

Начальная доза для больных весом около 70-80 кг составляет по 200 мг х 6 раз в день (1200 мг/сутки). Оптимальная доза подбирается индивидуально и может варьировать от 500 до 1500 мг/сут. Если уровень гемоглобина у больных снижается до 7.5-9 г/дл (или на 25% от исходного уровня) или число нейтрофилов - до 750-1000/куб.мм (или на 50% от исходного уровня) суточную дозу зидовудина необходимо уменьшить в 2 раза или даже временно отменить препарат. Восстановление названных показателей происходит более быстро при временной отмене препарата. При нормализации (обычно наблюдается в течение 2-х недель) дозировка может быть вновь увеличена до исходных суточных значений. Лечение зидовудином необходимо прекратить, если гемоглобин меньше 7.5 г/дл, или число нейтрофилов - ниже 750/куб.мм. Средняя доза зидовудина для детей определяется из расчета 150-180 мг/кв.м тела каждые 6 ч (4 раза в день). Пересчет дозы проводят по специальным таблицам (рост и вес) не реже одного раза в 2 месяца. При развитии анемии или нейтропении дозу снижают на 30% (до 120 мг/кв.м каждые 6 ч.).

Гематологические изменения, требующие снижения дозы зидовудина у детей: снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл от исходного или до 8 г/дл или снижение количества нейтрофилов до 750 в куб.мм в двух анализах с интервалом в 24 ч или уменьшение количества тромбоцитов до 50 000 в куб.мм. Прекращение приема зидовудина у детей требуется при: снижении уровня гемоглобина ниже 8 г/дл или снижении количества нейтрофилов до 500 в куб.мм в двух последовательных анализах с интервалом в 24 ч. или - уменьшении количества тромбоцитов до 25 000 в куб.мм или при прогрессирующей почечной недостаточности - уровень креатинина на в сыворотке - более 200 мкм/л или при выраженной аллергической реакции (эксфолиативный дерматит, анафилаксия). После стабилизации гематологических параметров можно возобновить лечение зидовудином в меньших дозах. Если после возобновления терапии не отмечается нежелательной динамики гематологических параметров на фоне сниженной дозы, то ее можно увеличить до рекомендуемой.

Необходимо систематически проводить исследования периферической крови (в первые 3 месяца лечения - каждые 2 недели; затем не реже 1 раза в месяц). С особой осторожностью следует назначать препарат больным с почечной и печеночной недостаточностью, а также пожилым больным; в этих случаях рекомендуется коррекция режима дозирования в зависимости от динамики концентрации препарата в крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении зидовудина и препаратов, способных изменять метаболизм в печени. Неизученным до конца остается вопрос о влиянии зидовудина на плод беременной женщины и клинической значимости экскреции препарата с молоком. Поскольку имеются экспериментальные данные о наличии экскреции зидовудина с молоком в дозах, достаточных для оказания побочных действий у грудного ребенка, не рекомендуется кормить детей молоком матери, получающей терапию зидовудином.

Анемия (требующая отмены/снижения дозировки зидовудина, иногда возникает необходимость в гемотрансфузиях), и . Эти побочные эффекты возникают, как правило, при применении высоких доз (1500 мг/сут), а также у больных с далеко зашедшими стадиями (особенно в случаях исходного снижения гемопоэтической функции костного мозга) и у больных со снижением содержания Т-хелперов (Т4) ниже 100 000 в 1 мл.

Другие побочные эффекты: диспепсические расстройства (тошнота, отсутствие аппетита, боли в животе, ), сыпь, повышение температуры, боль в мышцах, бессонница, ощущение дискомфорта, астения, сонливость, извращение вкуса, учащение мочеиспускания, .

Совместное применение парацетамола с зидовудином увеличивает частоту возникновения нейтропений, по-видимому, вследствие угнетения метаболизма зидовудина (оба препарата глюкуронируются). Другие препараты (аспирин, морфин, кодеин, индометацин, оксазепам, циметидин, клофибрат) также изменяют метаболизм зидовудина, путем ингибирования активности глюкуронидазы или прямого ингибирования микросомального метаболизма в печени. Одновременное лечение препаратами, обладающими нефротоксическим действием или подавляющими функцию костного мозга (пентамидин, амфотерицин, ганцикловир, винкристин, винбластин и др.), увеличивают риск токсического действия зидовудина. При необходимости проведения антимикробной терапии можно применять ко-тримоксазол; антивирусной противогерпетической терапии - ацикловир. Ингибитор канальцевой секреции пробенецид удлиняет период полувыведения зидовудина.

Зидовудин нельзя назначать больным с низким числом нейтрофилов (менее 750/куб.мм) или низким содержанием гемоглобина (менее 7.5 г/дл). Относительными противопоказаниями к назначения препарата являются рвота, выраженная , снижения уровня гемоглобина ниже 50 г/л, повышение аминотрансфераз и креатинина более, чем в 3 раза относительно верхней границы нормы, снижение количества нейтрофилов до 500 в мкл, снижение количества тромбоцитов менее 25 тыс. в мкл.

Нет сведений.