Допамин является нейротрансмиттером из группы катехоламинов, регулирующим различные функции центральной и периферической нервных систем, включая поведение, синтез и высвобождение гормонов и нейротрансмиттеров, а также кровяное давление и внутриклеточный транспорт ионов . Роль допаминергической иннервации в регуляции деятельности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) по сравнению с таковой в нервной системе изучена меньше. По-прежнему существуют противоречия во взглядах на источник допамина (нейрональный или ненейрональный) в ЖКТ . Тем не менее, антидопаминергические препараты, в частности домперидон, многие годы чрезвычайно эффективно используются для коррекции таких нарушений двигательной функции верхних отделов пищеварительной системы, как функциональная диспепсия (ФД), нарушение опорожнения желудка различного генеза, тошнота и рвота. Изучение влияния допамина на различные функции мозга привели к появлению гипотезы о существовании нескольких подтипов рецепторов допамина. Ранние исследования позволили выявить два класса рецепторов: D 1 и D 2 . Дальнейшая гетерогенность рецепторов была изучена с использованием метода клонирования, который показал существование по крайней мере пяти подтипов рецепторов допамина (D 1 -D 5) . Данный обзор посвящен роли дофаминергической системы в регуляции деятельности ЖКТ и сосредоточен на D 2 -подтипе рецепторов допамина. В частности, обсуждаются клинические проявления блокады D 2 -рецепторов таким эффективным прокинетическим препаратом, как домперидон, в том числе в ЖКТ (прокинетический терапевтический эффект) и центральной нервной системе (противорвотный эффект).

Многочисленные гистохимические и иммуногистохимические исследования строения стенки кишечной трубки млекопитающих продемонстрировали наличие нескольких популяций нейронов, содержащих амины, которые могут участвовать в регуляции моторики ЖКТ. Эти группы нейронов включают в том числе и норадренергические нейроны, имеющие происхождение из экстраорганной симпатической нервной системы. Они содержат допамин, который выступает как промежуточный продукт метаболизма в процессе формирования норадреналина . В то же время значительное количество допамина в организме не преобразуется в другие катехоламины, что предполагает существование периферической дофаминергической системы, независимой от симпатической норадренергической системы . Ткань тела желудка морских свинок спонтанно продуцирует допамин в количестве, сопоставимом с таковым в центральных дофаминергических нейронах. Высвобождение допамина увеличивается при трансмуральной электрической стимуляции через механизм, чувствительный к тетродотоксину (блокатор нейрональных Na + -каналов), и зависит от концентрации внеклеточного Ca 2+ , что предполагает нейрональный механизм высвобождения . И в организме человека, в тканях ЖКТ, селезенки и поджелудочной железы синтезируется значительное количество допамина . Сопоставление количества допамина и его метаболитов, синтезирующегося во внутренних органах с объемом, удаляемым почками, указывает на то, что до 46% допамина, сформированного в организме, не метаболизируется в норадреналин. Источник этого значительного количества допамина частично представлен не-нейрональными клетками дофаминергической паракринной системы в слизистой оболочке ЖКТ .

Как сам допамин, так и агонисты допаминовых рецепторов могут оказывать и тормозящее, и стимулирующее действие на двигательную функцию пищеварительного тракта (рис.). Тормозящее действие состоит в расслаблении мышечного слоя стенки и угнетении перистальтики пищеварительной трубки, которые наблюдаются от пищевода до толстой кишки . Известны убедительные работы, демонстрирующие способность допамина приводить к расслаблению стенки желудка в экспериментах на живых собаках . Гораздо реже по сравнению с тормозящим может наблюдаться и стимулирующее действие допамина .

К настоящему времени изучены гены, кодирующие пять подтипов допаминергических рецепторов. Эти пять рецепторов допамина принадлежат к надсемейству G-белок-связанных рецепторов и структурно характеризуются наличием семи трансмембранных доменов, которые связывают допамин. Из этих пяти подтипов D 1 - и D 5 -рецепторы объединены в подсемейство D 1 -подобных рецепторов, потому что имеют до 80% гомологичных аминокислотных последовательностей в трансмембранных доменах. Аналогично рецепторы D 2 , D 3 и D 4 , также демонстрирующие значительное подобие, классифицируются как члены подсемейства D 2 -подобных рецепторов. Эти два подсемейства отличаются тем, что активация D 1 -подобных рецепторов стимулирует выработку аденилатциклазы, тогда как активация D 2 -подобных рецепторов препятствует таковой . D 1 -рецепторы расположены в основном на постсинаптической мембране эффекторных клеток, тогда как D 2 -рецепторы расположены и пост-, и пресинаптически. В последнем случае они оказывают негативное модулирующее влияние на высвобождение ацетилхолина из внутренних холинергических нервных терминалей .

Убедительным доказательством того, что допамин играет существенную роль в регуляции моторики ЖКТ, служит тот факт, что антагонисты рецепторов допамина активно стимулируют двигательную функцию ЖКТ начиная от пищевода и заканчивая толстой кишкой. Домперидон, селективный антагонист D 2 -рецепторов, в частности, существенно улучшает антродуоденальную координацию . Также было установлено, что этот препарат блокирует тормозящий эффект допамина на моторику желудка и усиливает сократительную активность толстой кишки у здоровых добровольцев .

На животных моделях стимуляция D 2 -допаминовых рецепторов (с помощью апоморфина или непосредственно допамина) на уровне триггерной зоны широко используется для изучения рвоты и связанных с ней изменений двигательной активности ЖКТ . Рвота (то есть насильственное изгнание желудочно-кишечного содержимого через рот) является высокоорганизованным процессом, координируемым центром рвоты, который получает импульсы от нескольких периферических и центральных рецепторных полей. Этот процесс включает в себя следующие события. Расслабление желудка начинается за несколько минут до появления гигантского ретроградного сокращения (ГРС) тонкой кишки и достигает максимума к моменту достижения ГРС антрума. ГРС появляется в средней части тонкой кишки и движется по направлению к антруму со скоростью 5-10 см/сек. Его появлению предшествует торможение перистальтики тонкой кишки и исчезновение медленных волн . После прохождения ГРС следуют фазы повышения и снижения тонуса кишки. Данные изменения моторики всегда сопровождают рвоту, но могут наблюдаться и независимо от нее . Блокада ретроградной двигательной активности, которая сопровождает тошноту и рвоту, может вносить вклад в общее прокинетическое действие антидопаминергических препаратов.

Предположение о том, что блокада допаминовых рецепторов может привести к прокинетическому действию, имеет обоснование в тех наблюдениях, которые свидетельствуют об очень широком распространении допамина в стенке пищеварительной трубки, где он оказывает отчетливое действие на моторику: уменьшает тонус нижнего пищеводного сфинктера, снижает тонус стенки желудка, уменьшает внутрижелудочное давление и угнетает гастродуоденальную координацию . Поэтому блокада данных ингибирующих D 2 -допаминовых рецепторов селективными антагонистами оказывает прокинетический эффект. Кроме того, у домперидона можно предположить и наличие еще одного механизма, объясняющего его прокинетическое воздействие. Ряд работ продемонстрировал ингибирующий эффект допамина на стимулированное сокращение гладкомышечных клеток желудка морских свинок, обусловленный активацией альфа-2-адренорецепторов . Впоследствии было установлено, что допамин угнетает высвобождение ацетилхолина в желудке морских свинок путем активации пресинаптических D 2 -рецепторов, и данный эффект снижается при применении домперидона, который, в свою очередь, отчетливо стимулирует сокращения стенки желудка . Таким образом, по меньшей мере, на животных моделях, было показано наличие холинергического механизма прокинетического действия домперидона.

Домперидон как антидопаминергический препарат, обладающий прокинетическим действием, в клинической практике нашел применение в лечении диспепсических расстройств и тошноты и показан при лечении пациентов с ФД, гастропарезом различного генеза, включая диабетический, а также для предупреждения и купирования тошноты и рвоты.

Были проведены многочисленные клинические исследования, продемонстрировавшие эффективность домперидона при лечении этих состояний . Подробный анализ этих исследований лежит за рамками данной работы, но, тем не менее, среди них следует упомянуть работу Sturm, доказавшую большую эффективность домперидона по сравнению с метоклопрамидом в лечении гастропареза , а также метаанализ, который провели V. Van Zanten et al., продемонстрировавший эффективность домперидона в лечении ФД и установивший его семикратное превосходство над плацебо — отношение шансов (ОШ) 7,0 (95% ДИ, 3,6-16) . Это несомненно делает Мотилиум® (оригинальный домперидон) препаратом выбора в лечении больных с ФД.

Мотилиум® (оригинальный домперидон) плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что, с одной стороны, подчеркивает его безопасность, с другой стороны, делает препаратом выбора для предупреждения и устранения тошноты, в том числе индуцированной применением L-DOPA у больных с болезнью Паркинсона , при проведении химиотерапии, после хирургических вмешательств, при мигрени. Экстрапирамидные расстройства при применении домперидона встречаются редко, в отличие от других препаратов данной группы, в частности метоклопрамида .

Таким образом, изучение механизмов влияния допамина на двигательную функцию пищеварительного тракта, особенностей функционирования рецепторов допамина позволили внедрить в практику один из самых эффективных классов гастроэнтерологических препаратов — селективные антагонисты D 2 -рецепторов. Наиболее изученным в многочисленных исследованиях, доказавшим свою эффективность в клинической практике представителем этого класса является Мотилиум® (оригинальный домперидон).

Литература

1. Palermo-Neto J. Dopaminergic systems. Dopamine receptors // Psychiatr Clin North Am. 1997; 20: 705-721.
2. Willems J. L., Buylaert W. A., Lefebvre R. A., Bogaert M. G. Neuronal dopamine receptors on autonomic ganglia and sympathetic nerves and dopamine receptors in the gastrointestinal system // Pharmacol Rev. 1985; 37: 165-216.
3. Mann R., Bell C. Distribution and origin of aminergic neurones in dog small intestine // J Auton Nerv Syst. 1993; 43: 107-115.
4. Eisenhofer G., Aneman A., Friberg P. et al. Substantial production of dopamine in the human gastrointestinal tract // J Clin Endocrinol Metab.1997; 82: 3864-3871.
5. Hartman D. S., Civelli O. Dopamine receptor diversity: molecular and pharmacological perspectives // Prog Drug Res. 1997; 48: 173-194.
6. Sidhu A. Coupling of D1 and D5 dopamine receptors to multiple G proteins: implications for understanding the diversity in receptor-G protein coupling // Mol Neurobiol. 1998; 16: 125-134.
7. Kopin I. J. Catecholamine metabolism: basic aspects and clinical significance // Pharmacol Rev. 1985; 37: 333-364.
8. Shichijo K., Sakurai-Yamashita Y., Sekine I., Taniyama K. Neuronal release of endogenous dopamine from corpus of guinea pig stomach // Am J Physiol.1997; 273: G1044-1050.
9. Valenzuela J. E. Dopamine as a possible neurotransmitter in gastric relaxation // Gastroenterology. 1976; 71: 1019-1022.
10. Crocker A. D. A new view of the role of dopamine receptors in the regulation of muscle tone // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1995; 22: 846-850.
11. Tonini M. Recent advances in the pharmacology of gastrointestinal prokinetics // Pharmacol Res. 1996; 33: 217-226.
12. Schuurkes J. A., Van Nueten J. M. Domperidone improves myogenically transmitted antroduodenal coordination by blocking dopaminergic receptor sites // Scand J Gastroenterol Suppl. 1984; 96: 101-110.
13. Nagahata Y., Urakawa T., Kuroda H. et al. The effect of dopamine on rat gastric motility // Gastroenterol Jpn. 1992; 27: 482-487.
14. Wiley J., Owyang C. Dopaminergic modulation of rectosigmoid motility: action of domperidone // J Pharmacol Exp Ther. 1987; 242: 548-551.
15. Wang S. C., Borison H. L. A new concept of organization of the central emetic mechanism: recent studies on the sites of action of apomorphine, copper sulfate and cardiac glycosides // Gastroenterology. 1952; 22: 1-12.
16. Lang I. M., Sarna S. K., Condon R. E. Gastrointestinal motor correlates of vomiting in the dog: quantification and characterization as an independent phenomenon // Gastroenterology. 1986; 90: 40-47.
17. De Ponti F., Malagelada J. R., Azpiroz F., Yaksh T. L., Thomforde G. Variations in gastric tone associated with duodenal motor events after activation of central emetic mechanisms in the dog // J Gastrointest Motil. 1990; 2: 1-11.
18. De Ponti F. Pharmacology of emesis and gastrointestinal motility: implications for migraine // Funct Neurol. 2000; 15 (Suppl. 3): 43-49.
19. Demol P., Ruoff H. J., Weihrauch T. R. Rational pharmacotherapy of gastrointestinal motility disorders // Eur J Pediatr. 1989; 148: 489-495.
20. Costall B., Naylor R. J., Tan C. C. The mechanism of action of dopamine to inhibit field stimulation-induced contractions of guinea pig stomach strips // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1984; 328: 174-179.
21. Kusunoki M., Taniyama K., Tanaka C. Dopamine regulation of acetylcholine release from guinea-pig stomach // J Pharmacol Exp Ther. 1985; 234: 713-719.
22. Soykan I., Sarosiek I., McCallum R. W. The effect of chronic oral domperidone therapy on gastrointestinal symptoms, gastric emptying, and quality of life in patients with gastroparesis // Am J Gastroenterol. 1997; 92: 976-980.
23. Barone J. A. Domperidone: a peripherally acting dopamine2-receptor antagonist // Ann Pharmacother. 1999; 33: 429-440.
24. Sturm A., Holtmann G., Goebell H., Gerken G. Prokinetics in patients with gastroparesis: a systematic analysis // Digestion. 1999; 60: 422-427.
25. Veldhuyzen van Zanten S. J., Jones M. J., Verlinden M., Talley N. J. Efficacy of cisapride and domperidone in functional (nonulcer) dyspepsia: a meta-analysis // Am J Gastroenterol. 2001; 96: 689-696.
26. Soykan I., Sarosiek I., Shifflett J., Wooten G. F., McCallum R. W. Effect of chronic oral domperidone therapy on gastrointestinal symptoms and gastric emptying in patients with Parkinson’s disease // Mov Disord. 1997; 12: 952-957.
27. Pinder R. M., Brogden R. N., Sawyer P. R., Speight T. M., Avery G. S. Metoclopramide: a review of its pharmacological properties and clinical use // Drugs. 1976; 12: 81-131.
28. Brogden R. N., Carmine A. A., Heel R. C., Speight T. M., Avery G. S. Domperidone. A review of its pharmacological activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy in the symptomatic treatment of chronic dyspepsia and as an antiemetic // Drugs. 1982; 24: 360-400.
29. Sol P., Pelet B., Guignard J. P. Extrapyramidal reactions due to domperidone // Lancet. 1980; 2: 802.

А. С. Трухманов, доктор медицинских наук, профессор

Кроме двигательных симптомов, не меньшее, а возможно, и большее влияние на качество жизни больных БП оказывают другие, не связанные с двигательной функцией. Эти так называемые немоторные симптомы доминируют в клинической картине у пациентов с поздними стадиями БП и вносят значительный вклад в тяжесть нетрудоспособности, нарушение качества и уменьшение продолжительности жизни больных. Несмотря на это, немоторные симптомы БП часто не распознаются и, соответственно, не корректируются надлежащим образом. Лечение таких симптомов должно быть комплексным и проводиться на всех стадиях БП. Большие надежды возлагаются на лекарственные формы агонистов дофамина с модифицированным высвобождением, которые могут еще больше снизить двигательные флуктуации и риск дискинезий.

Долгое время лечение БП состояло главным образом в улучшении двигательных проявлений болезни. Современные препараты леводопы и агонистов дофамина могут на протяжении многих лет обеспечивать адекватную коррекцию таких симптомов у большинства больных. Однако сегодня уже является доказанным тот факт, что успешное ведение пациента с БП невозможно без надлежащей коррекции немоторных симптомов. Их точная диагностика часто затруднена из-за наложения органических и немоторных симптомов БП. Например, больному БП с низким уровнем физической активности, эмоциальной бедностью и сексуальной дисфункцией можно легко поставить диагноз депрессии, хотя эти симптомы являются проявлением неврологического заболевания, а не расстройством психики.

Депрессию имеют около половины всех пациентов с БП. Появляется все больше доказательств того, что этот симптом является следствием БП и не связан с эмоциональной реакцией на снижение двигательной функции. Необходимо подчеркнуть, что депрессия у пациентов с БП может быть такой же тяжелой, как и у первично психиатрических больных, однако она отличается качественно. В недавно завершившемся исследовании сравнивали неврологически здоровых пациентов с депрессией и больных БП с депрессией.
В результате было установлено, что в группе БП были меньше выражены такие симптомы, как печаль, утрата способности радоваться жизни, чувство вины и снижение жизненного тонуса.

Интересно также отметить следующую закономерность: у 70% пациентов с БП и предсуществующей депрессией впоследствии развивается тревожное расстройство, а у 90% пациентов с БП и предсуществующим тревожным расстройством впоследствии развивается депрессия.

Помимо депрессии, качество жизни пациентов с БП значительно ухудшают когнитивные нарушения. К ним относятся замедленное время реакции, исполнительная дисфункция, утрата памяти, а также деменция. Последняя развивается у 20-40% всех больных БП, при этом сначала появляется замедленное мышление, затем трудности с абстрактым мышлением, памятью и контролем поведения.

Несмотря на значительную распространенность, немоторные симптомы не распознаются во время 50% неврологических консультаций . В исследовании Shulman и соавт. пациентов с БП сначала просили заполнить ряд опросников для диагностики тревоги, депрессии и других нарушений, после чего их направляли на консультацию к невропатологу.

Оказалось, что проблемы
с депрессией имели 44%,
тревожное расстройство было у 39%
нарушения сна у 43% пациентов

Точность диагностики данных состояний лечащим невропатологом была очень низкой:
21% для депрессии,
19% для тревожного расстройства
39% для нарушений сна.

(!!!) Благодаря появлению новых методов лечения ожидаемая продолжительность жизни и средний возраст пациентов с БП увеличиваются. Следовательно, скрининг на немоторные симптомы БП должен стать частью рутинного клинического ведения этой патологии.

Так как депрессия при БП имеет иную природу, стандартные подходы к ее лечению не всегда оказываются эффективными. В этом плане перспективным является применение агонистов дофамина, в частности прамипексола.

В клинических исследованиях было установлено , что прамипексол не только улучшает двигательные симптомы БП, но и проявляет выраженный антидепрессивный эффект. Однако в этих исследованиях участвовали пациенты с двигательными осложнениями, поэтому уменьшение симптомов депрессии могло представлять улучшение двигательных симптомов под действием лечения. Чтобы лучше разобраться в этом вопросе, мы провели рандомизированное исследование, в ходе которого изучали эффекты агониста дофамина прамипексола и серотонинергического антидепрессанта сертралина у пациентов с БП без двигательных осложнений. В семи клинических центрах Италии 76 амбулаторных пациентов с БП и «большой» депрессией, но без двигательных флуктуаций и дискинезий в анамнезе, получали прамипексол 1,5-4,5 мг/сут или сертралин 50 мг/сут. Через 12 нед лечения оценка по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D) улучшилась в обеих группах, однако в группе прамипексола было значительно больше пациентов, у которых депрессия полностью купировалась (60,5 по сравнению с 27,3% в группе сертралина; р=0,006).
Прамипексол хорошо переносился – лечение этим препаратом не прервал ни один пациент, в то время как в группе сертралина таких больных было 14,7%. Несмотря на отсутствие у пациентов двигательных осложнений, в группе пациентов, получавших прамипексол, произошло значительное улучшение двигательной оценки по шкале UPDRS. Таким образом, это исследование показало, что у пациентов с БП прамипексол является выгодной альтернативой антидепрессантам.

БП является хроническим прогрессирующим заболеванием, и на поздних стадиях лечение двигательных и других проявлений БП становится все более сложным. При этом раннее назначение агонистов дофамина позволяет не только отсрочить развитие индуцированных леводопой двигательных флуктуаций и дискинезий, но и снизить частоту утренней заторможенности и связанных с ней немоторных симптомов. В этом отношении качественно новый уровень медицинской помощи больным БП могут предоставить лекарственные формы агонистов дофамина с замедленным высвобождением действующего вещества. Очевидные преимущества таких препаратов – более стабильные концентрации дофамина в плазме на протяжении дня, простая схема приема и, соответственно, высокая приверженность пациентов к лечению.

Агонисты дофамина – это соединения, которые активируют дофаминовые рецепторы, таким образом имитируя действие нейротрансмиттера дофамина. Эти препараты используют в лечении болезни Паркинсона, некоторых опухолей гипофиза (пролактиномы) и синдрома беспокойных ног. Долгое время единственным агонистом дофамина, активным при приеме внутрь, оставался каберголин. Однако недавно появились сообщения, что у пациентов с БП каберголин может вызывать тяжелую митральную регургитацию с последующим кардиогенным шоком, приводящим к смерти. В настоящее время наиболее перспективным является использование новых лекарственных форм с модифицированным высвобождением неэрголиновых агонистов дофамина, таких как ропинирол и прамипексол.

В теории назначение агонистов дофамина с длительным периодом полувыведения будет иметь следующие преимущества:

Удобство приема – 1 раз в день, что улучшает приверженность пациентов к лечению

Улучшенная переносимость благодаря более быстрой десенситизации периферических дофаминергических рецепторов (меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта), меньшему эффекту пиковой концентрации (менее выражена сонливость) и уменьшенной амплитуде колебаний концентрации в плазме и, следовательно, меньшей пульсовой стимуляции рецепторов (ниже риск двигательных осложнений – флуктуаций и дискинезий, а также психиатрических побочных реакций)

Улучшенная эффективность, особенно в ночное время и ранние утренние часы.

С другой стороны, нельзя исключить теоретический риск того, что использование длительно действующих препаратов может привести к избыточной десенситизации дофаминовых рецепторов и в итоге – к сниженной эффективности. Однако первое опубликованное исследование показало, что такие лекарственные формы являются высоко эффективными.

В настоящее время создана инновационная системы доставки прамипексола на протяжении длительного времени. Выбор прамипексола среди других агонистов дофамина для разработки системы обусловлен его уникальным фармакологическим профилем – этот препарат является полным агонистом и обладает высокой селективностью к семейству дофаминовых рецепторов второго типа (D2).
Система доставки работает по принципу осмотического насоса. В отличие от других подобных систем, требующих заранее сформированных отверстий для выхода действующего вещества, система доставки прамипексола имеет мембрану с контролированной пористостью, которую обеспечивают водорастворимые поры. При контакте с водой (при попадании в желудок) вспомогательные вещества растворяются, что приводит к образованию микропористой мембраны in situ. После этого вода поступает в ядро капсулы, растворяя прамипексол на его поверхности. Внутри системы создается стабильное осмотическое давление, выталкивающее через микропоры раствор действующего вещества наружу. Скорость доставки прамипексола главным образом регулируется размером отверстия. Скорость высвобождения остается постоянной до полного растворения прамипексола, а затем, по мере уменьшения его концентрации в ядре, она постепенно снижается.

Фармакокинетические испытания новой системы доставки прамипексола показали, что она позволяет при однократном приеме в сутки поддерживать стабильную терапевтическую концентрацию действующего вещества в плазме независимо от приема пищи.

Дофамин (aнг. Dopamine ) – биологический предшественник . Приносит удовольствие от процесса ожидания приятного события: подарка, встречи, награды, движения в сторону поставленной цели.

Дофамин является не просто гормоном «радости», а веществом мотивации, обещающее счастье.

При повышение дофамина, падает серотонин. Является антагонистом серотонина – гормона вырабатывающий при достижений чего-то. Если нету подтверждения успеха оба гормона понижаются - возникает разочарование

Как вырабатывается дофомин?

Дофамин - химический проводник, который способствует передаче сигналов по центральной нервной системе, от одних нейронов к другим. Воздействует на прилежащее ядро головного мозга – один из главных центров удовольствия.

Данный участок мозга взаимодействует с центрами, ответственными за эмоции и контроль над ними, а также за процесс памяти и запоминания, любопытства, мотивации. Агонисты стимулируют рецепторы дофамина в головном мозге и различные виды рецепторов (выборочно).

Достаточная выработка гормона дает энергию, силу достигать цели, иметь желания, узнавать новое, быть в движении. При этом сам процесс мотивации является удовольствием для человека. Низкий уровень провоцирует апатию .

Такой нейромедиатор может вырабатываться в мозге животных, а также мозговыми веществами надпочечников, почек. Согласно результатам нейробиологических исследований, дофамин увеличивается в процессе воспоминания о приятном поощрении . Агонисты дофамина, благодаря своему химическому свойству, способствуют прямой стимуляции ДА-рецепторов, воспроизводящих эффект дофамина.

Функции

Помимо удовольствия и радости, которые человек испытывает в процессе ожидания приятного результата, дофамин также способствует оказанию ряда дополнительных функций.

Дофамин способствует фокусировке на самом важном для человека на данный момент, достижению поставленной цели, переключению с одних задач на другие. Является своеобразной системой поощрения, имеет тенденцию к снижению, если человек рассматривает варианты неудачного исхода ситуации.

Дофамин может лишь пообещать счастье, но не является его гарантом.

Недостаток и избыток дофамина

При дефиците гормона пациенты склонны:

• К Повышенной тревожности.
• Развитию вирусных заболеваний.
• Дофаминовым депрессиям.
• Дисфункции сердечно-сосудистой системы.
• Недостатку мотивации.
• Социальным фобиям.
• Нарушениям функционирования эндокринной системы.
• Синдрому гиперактивности и дефицита внимания.
• Сложностям при попытках получать удовольствие, наслаждаться жизнью.
• Пониженному либидо, полному отсутствию интереса к представителям противоположного пола.

Исключение составляет болезнь Паркинсона, при которой деградирует черная субстанция, продуцирующая нейромедиатор .

Бесконтрольное повышение может быть опасным. При избытке дофамина возможны психологические отклонения в виде шизофрении, биполярных расстройств.

Как повысить дофамин?

При для нормализации психоэмоционального состояния пациента используют препараты, действие которых направлено на подавление нейромедиатора. При этом уменьшается отрезок времени, на протяжении которого гормон находится в межнейронном пространстве.

Также показано скорректировать состав питания и образ жизни, ввести умеренные физические нагрузки, здоровый сон.

Питание

Описанные продукты рекомендовано употреблять только в том случае, если они нравятся и приносят удовольствие. Для повышения настроения также рекомендовано употребление йогурта, темного шоколада, цитрусовых фруктов, семечек, травяного чая, брокколи.

При снижении дофамина показано воздержание от продуктов на основе кофеина , быстрых углеводов, белого хлеба, лапши, тортов, сахарного и песочного печенья, арбуза, морковки, чипсов, картофеля в жаренном и запеченном виде.

Физическая активность

При недостатке дофамина важно отдавать предпочтение умеренным физическим нагрузкам. Подходящий вид спорта подбирают в зависимости от личных интересах человека, его конституции. Это могут быть занятия йогой или гимнастикой, плавание, пробежки на свежем воздухе. Важно, чтобы человек получал удовольствие в процессе занятий и чувствовал от них пользу.

Режим сна

Регулярно недосыпания провоцирует негативное воздействие на функционирование дофаминовых рецепторов. Для того чтобы стабилизировать уровень гормонов в сутки ночью.

Медикаменты

В том случае, если коррекция образа жизни, рациона питания в сочетании с физической активностью неэффективна, пациентам показано использование определенных групп медикаментов.

• Гинкго двулопастного – препарата на растительной основе, который хорошо переносится пациентами. Способствует повышению концентрации внимания, улучшению снабжения мозга кислородом.
• Л-Тирозина – негормональной добавки, аминокислоты, которая влияет на уровень дофамина и помогает справиться с депрессивными расстройствами , недостаточностью надпочечников, проблемах с памятью и обучением.
• Мукуны – средства, которое повышает дофамин и другие гормоны, отвечающие за функционирование центра удовольствия. Препараты используют для устранения депрессий, стрессов, болезни Паркинсона.

Медицинские препараты с дофамином

Препараты на основе дофамина могут быть использованы при лечении различных заболеваний. Активным веществом лекарства является допамин, форма выпуска – концентрат для приготовления раствора для инфузии. Применение препарата рекомендовано при шоке или состояниях, угрожающих его развитию:

• Сердечной недостаточности.
• Выраженном снижение артериального давления.
• Тяжелых инфекциях.
• Послеоперационном шоке.

Препараты на основе допамина могут вступать в лекарственное взаимодействие с другими группами медикаментов: симпатомиметиками, ингибиторами МАО, анестетиками, диуретиками, препаратами щитовидной железы.

Необходимо соблюдать особую осторожность и пользоваться лекарством в строгом соответствии с указаниями относительно режима дозирования и другими рекомендациями производителя.

Дофамин и алкоголь

При употреблении алкогольных напитков уровень гормона в крови значительно усиливается, человек пребывает в эйфории. Как только спиртное перестает действовать приподнятое настроение сменяется повышенной раздражительностью, подавленностью и человеку нуждается в новой дозе или восстановлению первоначального гормонального баланса.

Дофаминовые зависимости

Большинство наркотических веществ способствуют увеличению выработки дофамина более, чем в 5 раз. Люди получают удовольствие искусственное благодаря механизму действия:

• Никотин, препараты на основе морфия – имитация действия натурального нейромедиатора.
• Амфетамина - затрагиваются механизмы транспортировки дофамина.
• Психостимуляторы, кокаин – блокировка естественного захвата дофамина, повышение его концентрации в области синаптического пространства.
• Алкогольные напитки – блокировка дофаминовых агонистов.

При регулярной стимуляции системы поощрения мозг начинает уменьшать синтез естественного дофамина (резистентность) и численность рецепторов. Это побуждает человека увеличивать дозу наркотических субстанций.

Аддикция(зависимость) может формироваться не только различными веществами, но и определенные модели поведения: увлечение шопоголизмом, компьютерными играми и т.д.

Эксперимент Шульца на обезьянах

В ходе эксперимента Вольфрам Шульц подтвердил, что выработка дофамина происходит в процессе ожидания. Для того чтобы это доказать подопытных обезьян поместили в клетку и создавали условные рефлексы по схеме Павлова: после того как поступал световой сигнал животное получало кусочек яблока.

Как только обезьяна приобретала лакомство процесс выработки гормона приходил в норму. После формирования условного рефлекса дофаминовые нейроны повышались сразу после подачи сигнала еще до того получения кусочка яблока.

Ученые предположили, что дофамин позволяет:

• Формировать и закреплять условные рефлексы, если наблюдается их поощрение и закрепление.
• Дофамин прекращает вырабатываться, если подкрепление(серотонин) отсутствует или когда желаемая вещь прекращает быть интересной.

Антагонисты допамина - это класс препаратов, которые используются для лечения различных нарушений посредством сокращения функций допамина. Некоторые заболевания, для лечения которых назначаются антагонисты допамина, включают шизофрению, наркотическую зависимость, головную боль при мигрени и другие психические нарушения. Назначение антагонистов допамина рассматривается отдельно в каждом индивидуальном случае, кроме того этот метод лечения может не быть одинаково эффективным для всех пациентов. Для обнаружения местонахождения проблемы и диагностирования нарушения, которое может потребовать применения антагонистов допамина обычно необходимо тщательное медицинское обследование. Эти препараты связывают с множеством серьезных побочных эффектов, и пациентам необходимо предоставлять лечащему врачу все медицинские сведения о себе, чтобы гарантировать уверенность в том, что им можно принимать эти препараты.

Допамин - это химическое вещество в головном мозге, которое способно передавать сообщения между нервными клетками в головном мозге. Определенные нейроны поддаются стимулированию и высвобождают допамин, что может вызывать чувство эйфории. Приносящие удовольствие виды деятельности, такие, как употребление пищи, секс или применение наркотиков, непосредственно связаны с высвобождением допамина. Этот нейротрансмиттер ответственен за эмоциональную реакцию, физическую подвижность и различные уровни боли и удовольствия. Чрезмерная стимуляция вызывает высвобождение повышенного количества допамина, что может приводить к развитию различных психических и физических нарушений.

Основная цель антагонистов допамина - захватить допаминовые рецепторы раньше допамина во избежание дополнительной стимуляции. Слишком большое количество допамина может вызывать психопатическое поведение или аддиктивные привычки, и врачи зачастую стараются подавлять возникновение избытков этого химического вещества, не позволяя ему присоединяться ни к каким рецепторам. Вызывать избыточное высвобождение этого химического вещества могут определенные дефекты головного мозга у пациентов с шизофренией, и зачастую именно поэтому врачи используют антагонисты допамина при лечении этого заболевания.

Хотя кажется, что злоупотребление наркотиками вызывает чувство нирваны, которое часто заставляет зависимого хотеть продолжать использование наркотика, опасные эффекты, оказываемые на тело и ум, нередко вызывают серьезные опасения.

Головной мозг посылает противоречивые сигналы, высвобождая чрезвычайно высокие уровни допамина, и повторяющиеся положительный опыт заставляет наркомана хотеть испытывать возникающие при этом ощущения снова и снова. Большое количество проблем со здоровьем, связанных с наркотической зависимостью, требует внимания, однако первым делом, прежде чем начинать заниматься другим источниками этих проблем, необходимо сократить количество этого химического вещества. Применение антагонистов допамина требует тщательного наблюдения врача с целью обеспечения уверенности в том, что пациенты правильно отвечают на его прием.

Общие побочные эффекты могут включать головокружение, тошноту и другие легкие недомогания. В число более серьезных побочных эффектов, связанных с этими препаратами, входят поздняя дискинезия и паркинсонизм.

Поздняя дискинезия - это редкий побочный эффект, который может влиять на непроизвольные функции тела. Болезнь Паркинсона характеризуется совсем небольшими количествами высвобождаемого допамина или его полным отсутствием, поэтому пациентам с этим заболеванием требуются прием агонистов допамина. Пациенты, у которых очень низкие уровни допамина, могут быть подвержены риску развития болезни Паркинсона.

В качестве основного лечения также используются агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин, перголид , прамипексол , ропинирол , каберголин , апоморфин, лизурид ). Препараты данной группы являются специфическими центральными агонистами дофаминовых рецепторов. Имитируя действие дофамина, они вызывают те же фармакологические эффекты, что и леводопа .

По сравнению с леводопой они реже вызывают дискинезии и другие двигательные расстройства, но чаще оказывают иные побочные эффекты: отёки, сонливость, запоры, головокружение, галлюцинации, тошноту .

Ингибиторы моноаминоксидазы типа б (мао-б) и катехол-о-метилтрансферазы (комт)

Данная группа препаратов избирательно подавляет активность ферментов, которые расщепляют дофамин: МАО-Б и КОМТ. Селегилин (ингибитор МАО-Б), энтакапон и толкапон (ингибиторы КОМТ) замедляют неуклонное прогрессирование болезни Паркинсона. Фармакологические эффекты аналогичны леводопе, хотя их выраженность значительно меньше. Они позволяют усилить эффекты леводопы, не повышая и даже снижая её суммарную дозу .

Непрямые дофаминомиметики (амантадин, глудантан) повышают чувствительность рецепторов к соответствующему медиатору. Данные препараты усиливают выделение дофамина из пресинаптических окончаний и тормозят его обратный нейрональный захват. Лекарственные средства данной группы вызывают те же фармакологические эффекты, что и леводопа, то есть они преимущественно подавляют гипокинезию и мышечную ригидность, значительно меньше влияя на тремор .

Центральные холиноблокаторы

Тригексифенидил - основной препарат группы центральных холиноблокаторов, применяемых для лечения болезни Паркинсона

Для лечения паркинсонизма применяют антихолинергические средства. Знаменитый французский врач Жан Шарко ещё в 1874 году использовалбелладонну для уменьшения наблюдаемой при заболевании усиленной саливации. Им также было отмечено уменьшение тремора при её приёме. В дальнейшем для лечения стали использовать не только препараты белладонны, но и другие холиноблокаторы - атропин и скополамин. После появления синтетических холинолинолитиков стали применяться тригексифенидил (циклодол), трипериден, бипериден , тропацин, этпенал, дидепил и динезин .

Применение холиноблокаторов патогенетически обосновано. Поражения чёрной субстанции и других нервных образований приводит к существенным сдвигам в холин- и дофаминергических процессах, а именно повышению холинергической активности и снижению дофаминергической. Таким образом, центральные холиноблокаторы «выравнивают» нейромедиаторные взаимодействия .

Применяемые ранее препараты белладонны действуют преимущественно на периферические ацетилхолиновые рецепторы и меньше - на холинорецепторы мозга. В связи с этим терапевтическое действие данных препаратов относительно невелико. Вместе с этим они вызывают ряд побочных явлений: сухость во рту, нарушение аккомодации, задержку мочи, общую слабость, головокружение и др.

Современные синтетические противопаркинсонические центральные холиноблокаторы характеризуются более избирательным действием. Они широко применяются при лечении экстрапирамидных заболеваний, а также неврологических осложнений, вызываемых нейролептиками .

Отличительным свойством центральных холиноблокаторов является то, что они в большей степени воздействуют на тремор; в меньшей мере влияют на ригидность и брадикинезию. В связи с периферическим действием уменьшается слюнотечение, в меньшей степени потоотделение и сальность кожи .